*601825	Esami genetici
NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI PROTEINA Fe-S 7; NDUFS7

Locus della mappa genica 19p13

TESTO

La catena respiratoria mitocondriale consiste di diversi grandi complessi le cui subunità possono essere codificate o dal genoma mitocondriale o dal genoma nucleare. Il complesso I (nicotinamide adenina dinucleotide (NADH):ubichinone ossidoriduttasi) è composto di più di 40 subunità. Hyslop ed altri (1996) usarono la PCR per clonare la subunità del complesso I da 20-kD, o PSST, dal RNA di fegato. La sequenza della proteina matura ha il 93% di omologia con la proteina bovina. L'analisi Northern blotting rivelava un mRNA di approssimativamente 700 bp che era espresso in tutti i tessuti esaminati. Hyslop ed altri (1996) usarono la ibridizzazione radioattiva in situ per mappare il gene al cromosoma umano 19p13.

Smeitink e van den Heuvel (1999) rividero i dati molecolari disponibili riguardanti le subunità del complesso I umano codificate dal nucleo e tabularono le mutazioni dei geni nucleari in pazienti con carenza isolata del complesso I (252010). Essi descrissero fratelli e sorelle con una mutazione V122M del gene NDUFS7 (601825.0001).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS7, VAL122MET]

Smeitink e van den Heuvel (1999) descrissero una sostituzione da val122a met nel gene NDUFS7 come mutazione causativa in 2 fratelli con carenza del complesso I (252010) e caratteristiche della sindrome di Leigh (256000) confermata postmortem. Un probando presentava problemi di alimentazione, disartria, e atassia all'età di 26 mesi; l'altro presentava vomito a 11 mesi. Il decorso era progressivo, specialmente dopo infezione. La concentrazione di acido lattico era normale nel sangue, urine, e liquido cerebrospinale (leggermente aumentata nel liquido cerebrospinale). Le immagini a risonanza magnetica mostrava ipodensità simmetrica in entrambi i fratelli, che morirono, rispettivamente a 3 anni e mezzo e 5 anni.

Visch ed altri (2004) presentarono evidenze suggerendo che la mutazione V122M causa un difetto nella calcio omeostasi. I fibroblasi cutanei da pazienti con la mutazione V122M avevano un danno nell'apporto di calcio mitocondriale indotto da agonisti e, conseguentemente, una danneggiata stimolazione della produzione di ATP mitocondriale. I difetti venivano corretti dopo trattamento con una benzodiazepina che inibiva la pompa mitocondriale dello scambio sodio-calcio, la quale rilascia calcio dai mitocondri. Visch ed altri (2004) postularono che la ridotta produzione di ATP può anche causare un difetto nella estrusione del calcio dal citoplasma che è dipendente dall'energia, portante ad un aumento dei livelli del calcio che possono essere tossici per le cellule.

.0002 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS7, ARG145HIS ]

Lebon ed altri (2007) riportarono di un paziente, nato da genitori tunisini consanguinei, con la sindrome di Leigh (256000) e grave carenza del complesso I (252010). Il paziente era omozigote per una sostituzione G>A al nucleotide 434 del gene NDUFS7, provocante una sostituzione di arginina con istidina in un codone 145 (R145H) in una regione altamente conservata della proteina. I genitori erano eterozigoti portatori per questa mutazione. La mutazione non venne trovata in più di 100 controlli sani di origine tunisina.

RIFERIMENTI

1. Hyslop, S. J.; Duncan, A. M. V.; Pitkanen, S.; Robinson, B. H. :

Assegnazione del gene per la subunità PSST del complesso I mitocondriale umano al cromosoma 19p13. Genomics 37: 375-380, 1996.
PubMed ID : 8938450
 

2. Lebon, S.; Rodriguez, D.; Bridoux, D.; Zerrad, A.; Rotig, A.; Munnich, A.; Legrand, A.; Slama, A. :

Una nuova mutazione nella subunità NDUFS7 del complesso I umano associata con la sindrome di Leigh. Molec. Genet. Metab. 90: 379-382, 2007.

 

3. Smeitink, J.; van den Heuvel, L. :

Complesso I mitocondriale umano in salute e malattia. Am. J. Hum. Genet. 64: 1505-1510, 1999.
PubMed ID : 10330338

 

4. Visch, H.-J.; Rutter, G. A.; Koopman, W. J. H.; Koenderink, J. B.; Verkaart, S.; de Groot, T.; Varadi, A.; Mitchell, K. J.; van den Heuvel, L. P.; Smeitink, J. A. M.; Willems, P. H. G. M. :

L'inibizione dello scambio Na(+)-Ca(2+) mitocondriale ristabilisce la produzione di ATP indotta da agonisti e gestione del Ca(2+) nella carenza del complesso I umana. J. Biol. Chem. 279: 40328-40336, 2004.
PubMed ID : 15269216

COLLABORATORI

Ada Hamosh - aggiornamento : 14 giugno 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 dicembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 maggio 1999

DATA DI INIZIO

Jennifer P. Macke : 23 maggio 1997

REVISIONI

alopez : 22 giugno 2007
terry : 14 giugno 2007
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
tkritzer : 15 dicembre 2004
ckniffin : 8 dicembre 2004
ckniffin : 26 agosto 2004
mgross : 8 giugno 1999
terry : 28 maggio 1999
terry : 28 maggio 1999
carol : 19 agosto 1998
carol : 18 agosto 1998
carol : 9 giugno 1998
carol : 8 giugno 1998
alopez : 4 giugno 1997
alopez : 30 maggio 1997
alopez : 23 maggio 1997

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