Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La mature TCF6 gene prodotto, fattore di trascrizione mitocondriale
A (TFAM; conosciuta anche come
mtTF1 o mtTFA), è una 162-aminoacidi proteina che
attiva trascrizione di ogni mtDNA strand by
legante ad un elemento di approssimativamente 30
nucleotidi presente in entrambi the corda leggera e
the filamento spesso promotore (Parisi
e Clayton, 1991).
FUNZIONE GENICA
mitocondriale
fattore di trascrizione A è una chiave
attivatore di mitocondriale
trascrizione nei mammiferi.
It anche avesse un ruolo nel DNA mitocondriale
duplicazione, sino trascrizione genera un RNA
primer necessario per iniziazione del mtDNA
duplicazione. Nella topo, testicoli-specifica mtTFA
trascritti codificano una proteina isoforma che è
importate al nucleo, piuttosto che dentro i
mitocondri, di spermatociti e elongating spermatidi.
Larsson ed altri (1997) riportarono molecolari
caratterizzazione di umano mtTFA espressione in
somatica tessuti e maschio germ cellule. Similarmente al topo, analisi di cDNAs e Northern blots
identificarono abbondante testicoli-specifica trascritti
isoforme generarono by use di alternate
trascrizione iniziazione siti. Comunque, diversamente the
topo, nessuno del testicoli-specifica trascritti previsti
un nucleare proteina isoforma, e analisi Western blot identificarono solo I
forma mitocondriale di mtTFA
in umano testicoli. L'immunoistochimica e ibridizzazione in situ erano usata to compare la distribuzione di mtTFA proteina, testicoli-specifica
mtTFA trascritti, mtDNA, e mtRNA in sezioni di
umano testicoli. Their risulta mostrava che mtTFA
proteina e mtDNA esibisce paralleli gradienti con alti
livelli in indifferenziate maschio germ cellule e
bassi livelli o un assenza in differenziato maschio
germ cellule. testicoli-specifica trascritti esibivano
l'opposto modello, suggerendo to
Larsson ed altri (1997) che in entrambi umani e
topo, queste testicoli-specifica mtTFA trascritti
downregulate mtTFA proteina livelli nei mitocondri dei mammiferi. Their ritrovamenti dimostrarono che
mtTFA non avesse una ruolo critico in nucleo,
suggeriva una meccanismo per riducendo mtDNA copia numero
durante spermatogenesi, ed aveva implicazioni per
il sottostante di strettamente trasmissione materna
del mtDNA.
MAPPATURA
Con analisi Southern blot di restrizione enzima
digests di umano/criceto cinese cellule somatiche ibride
linee,
Milatovich ed altri (1992) mapparono TFAM
sequenze, che loro chiamarono MTTF1, to 3
differenti cromosomi: cromosomi 10, 7p, e 11q.
Con PCR-basate screening di un panel di cellule
somatiche ibride e con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ,
Tiranti ed altri (1995) assegnarono the TFAM
gene to 10q21.
Scott (2007) stabilirono che la sequenza
mapparono to cromosomi 7p (TCF6L1) e 11q (MTTF1, o
TCF6L3) sono pseudogeni.
Larsson ed altri (1997) mapparono il topo fattore di trascrizione
mitocondriale
A gene (Tfam)
al centrale parti di topo cromosoma 10. Questo
regione esibisce syntenic omologia con umano 10q21.
MODELLO ANIMALE
La regolazione del DNA mitocondriale
espressione è cruciale per biogenesi mitocondriale
durante
sviluppo e differenziazione.
Larsson ed altri (1998) distruggeva the topo Tfam gene by gene targeting. I
topi eterozigoti esibivano ridotta mtDNA copia numero e carenza nella catena
respiratoria nel cuore. Homozygous knockout embrioni esibivano una grave
deplezione del mtDNA con abolita fosforilazione ossidativa. Mutante embrioni
proceed attraverso impianto e gastrulazione, ma die prima embrionici giorno
(E)10.5. Perciò, Tfam è la prima mammiferi proteina dimostrarono a regolare
mtDNA copia numero in vivo ed è essenziali per biogenesi mitocondriale
e embrionici sviluppo.
Wang ed altri (1999) riportarono che hallmarks di mutazione del mtDNA
malattie può essere riprodurono nel topo usando a conditional mutazione
strategia to manipulate l'espressione del gene codificante fattore di
trascrizione mitocondriale
A
(Tfam), la quale regola trascrizione e
duplicazione del mtDNA. Usando a loxP-fiancheggiata Tfam
allele in combinazione con una cre-recombinase
transgene sotto controllo del muscoli creatina cinasi
promotore, esse distruggeva Tfam nel cuore e muscoli.
Mutante animali sviluppato un mosaico cardiaca-specifica
progressive carenza nella catena respiratoria ,
cardiomiopatia dilatativa, e atrioventricolare cuore
conduzione blocchi, e morì a 2 to 4 settimane dalla nascita. Questo modello animale riprodurono biochimici,
morfologiche, e fisiologiche caratteristiche del
cardiomiopatia dilatativa della sindrome di
Kearns-Sayre (
530000).
I risultati fornirono evidenze genetiche che la
catena respiratoria è critica per normale cuore
funzione. La metodo deve fare it possibile distrugge fosforilazione ossidativa in virtualmente ogni
organo del topo by esprimenti cre-recombinase in una
maniera tessuto-specifica. Questo sistema possa shed
luce sul ruolo della fosforilazione ossidativa in
invecchiamento e nella patogenesi di comune malattie umane
tipo la insufficienza cardiaca, diabete mellito, e
malattie neurodegenerative.
Li ed altri (2000) descrissero a cuore-knockout
ceppo ottennero by mating Tfam(loxP) topo to
animali esprimenti cre-recombinase dal alfa-myosin
heavy catena (Myhca;
160710) promotore. Questo promotore è attivo dalla embrionici giorno 8, e the
knockouts aveva insorgenza della mitocondriale
cardiomiopatia durante
embriogenesi. L'età dell'insorgenza della cardiaca
catena respiratoria disfunzione could di conseguenza be
controllato by temporali regolazione di cre-recombinase
espressione. Approssimativamente 75% del knockouts
morì nel periodo neonatale, mentre, sorprendentemente,
approssimativamente 25% sopravissuta per numerosi mesi
prima durò dalla cardiomiopatia dilatativa con
atrioventricolare cuore conduzione blocchi. Modifying
geni colpisce l'aspettativa di vita di knockouts, perché
approssimativamente 95% del knockout discendenti
da un intercross del più a lungo-vivente knockouts
sopravissuta il periodo neonatale. Perciò, il tessuto-specifiche knockouts descritta da
Li ed altri (2000) non solo riprodurono importante patofisiologiche
caratteristiche di mitocondriale
cardiomiopatia ma anche fornirono a potente sistema
by la quale per identificare modificanti geni di
potenziale terapeutici valore.
Ekstrand ed altri (2004) generarono PAC topi transgenici ubiquitariamente
esprimenti umano TFAM. Espressione del umano TFAM proteina nel topo non
risultato in sottoregolazione di endogeno Tfam espressione, di conseguenza provocante una
generale aumento del mtDNA copia numero. Usando una combinazione del topo con
TFAM sovraespressione e TFAM knockout, gli autori dimostrarono che mtDNA copia
numero è direttamente proporzionale al totale TFAM proteina livelli. La
espressione di umano TFAM nel topo producevano in sovraregolazione del mtDNA copia
numero senza crescente catena capacità respiratoria o mitocondriale
massa.
Gli autori proposero una nuova ruolo per TFAM in
diretta regolazione del mtDNA copia numero nei mammiferi.
Struttura e localizzazione cromosomica del topo fattore di
trascrizione mitocondriale
A
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Localizzazione cromosomica del fattore di trascrizione
mitocondriale
A (TCF6), una proteina di legame del DNA a corda singola (SSBP), ed
endonucleasi G (ENDOG), tre geni domestici umani coinvolti nella biogenesi
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10. Tominaga, K.; Akiyama, S.; Kagawa, Y.;
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atrioventricolare indotti dall'inattivazione cuore-specifica
dell'espressione del gene del DNA mitocondriale.
Nature Genet. 21:
133-137, 1999.
PubMed ID :
9916807
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 18 settembre
2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 aprile 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 29 dicembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 aprile 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 aprile 1997
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 6 marzo 1995
REVISIONI
carol : 20 settembre 2007
alopez : 18 settembre 2006
carol : 1 agosto 2005
terry : 20 aprile 2000
carol : 29 dicembre 1998
alopez : 21 dicembre 1998
alopez : 27 febbraio 1998
terry : 27 febbraio 1998
jenny : 15 aprile 1997
terry : 4 aprile 1997
jenny : 4 aprile 1997
terry : 2 aprile 1997
jamie : 5 febbraio 1997
carol : 7 marzo 1995
carol : 6 marzo 1995
