Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il polipeptide MTND6 comprende una sequenza continua codificante di 524 nps.
Il gene non contiene
introni, inizia con la metionina AUG del codone di inizio e finisce con un
codone UCG il quale è stato proposto come segnale di
stop. Il mRNA ha una sequenza non codificante 3-prime la quale include1811 nps corrispondenti alla
sequenza codificante antisenso del MTND5 e può anche
estendersi attraverso i geni tRNALeu(CUN), tRNASer(AGY),
tRNAHis, e MTND4, finendo con un tRNAArg. E'
trascritto come una grande parte policistronica del trascritto del filamento L ed è fiancheggiato dalla fine del 5-prime
del tRNAGlu. Il processamento avviene al tRNAGlu e tRNAArg per dare stabilità al trascritto 3
del filamento L (Anderson
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982;
Montoya ed altri, 1981;
Wallace ed altri, 1994). Ulteriori processamento al tRNALeu(CUN) può dare un
mRNA equivalente in lunghezza al trascritto 5 per MTND5 del filamento H.
VARIAZIONI
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche
per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relativo alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: -14304, +14322,
+14509; BamHI: -14258; Dde I: +14385, +14394,
-14608; Hae III: +14279; HincII: -14199,
+14648/15765; HinfI: +14268, -14368; Mbo I: -14259,
+14279; Msp I: +14567;; Rsa I: +14347; Taq I:
+14050/14366, +14168 (Wallace
ed altri, 1994).
Sono state riportate
numerose varianti alleliche per MTND6, la maggior parte associate con la neuropatia ottica
ereditaria di Leber (LHON): MTND6*LHON14484C (516006.0001),
MTND6*LDYT14459A (516006.0002),
e MTND6*LDYT14596A (516006.0003).
Ravn ed altri (2001) identificarono una mutazione,
MTND6*MELAS14453A (516006.0005),
associata con la sindrome MELAS (54000).
Questo allele cambia la debolmente conservata
metionina all'amminoacido 64 in una valina (M64V). Viene
trovato in approssimativamente il 15% dei pazienti con atrofia ottica di Leber (LHON;
535000), ma non è stato osservarono nei controlli (meno del 0,4%).
Generalmente si trova in associazione con altre mutazioni LHON. In una grande
linea ereditaria australiana che manifestava la LHON ed una malattia
neurologica, questo allele venne trovato insieme
con MTND1*LHON4160C (516000.0002).
Nella maggior parte delle altre linee ereditarie, l'allele MTND6*LHON14484C si trova insieme con MTND5*LHON13708A (516005.0001)
nella maggior parte delle linee ereditarie con la LHON, MTCYB*LHON15257A (516020.0001)
o MTND1*LHON3394C (516000.0004)
in un sottoinsieme di questi, e MTCYB*LHON15812A (516005.0001)
e in un caso MTND2*LHON5244A (516001.0002)
in un sottoinsieme delle linee ereditarie MTCTB*LHON15257A. La linea ereditaria
MTND6*LHON14484C + MTND1*LHON4160C è
omoplasmica, con il 76% dei parenti materni
colpiti, dei quali il 54% sono maschi. In un altra linea ereditaria
MTND1*LHON 4160C, le linee ereditarie MTND6*LHON14484C erano tutte omoplasmiche eccetto una, e
fra il 27 e l'80% di parenti materni erano affetti, ed il 68%
di questi erano maschi. I pazienti con questa mutazione
hanno una insolitamente alta predisposizione al recupero
visivo (37%) (Brown
ed altri, 1992; 20,19:Johns ed altri, 1992,
1993;
Mackey e Howell, 1992).
Brown ed altri (1997) dimostrarono che la
mutazione 14484T-C, rende improbabili le altre 2 mutazioni
primarie LHON (3460 e 11778), non è distribuita nei filogeni in proporzione alla frequenza dei maggiori aplogruppi caucasici mtDNA trovati in nord
America.
E' stato dimostrato che la mutazione 14484T-C si trovava nel retroterra dell'aplogruppo
J più frequentemente di quanto ci si aspettasse, coerente con l'osservazione che
approssimativamente il 75% dei pazienti LHON nel mondo positivi per la 14484T-C
si trovano in associazione con l'aplogruppo
J. Anche la mutazione 11778 (516003.0001)
esibiva una moderata assonanza con l'aplogruppo
J. I loro risultati suggerivano un ruolo patogenico per un sottoinsieme di
mutazioni LHON secondarie e la loro interazione con le mutazioni primarie, e
forniscono un supporto per un modello poligenico per l'espressione della LHON
in alcuni casi.
Carelli ed altri (1998) descrissero un
paziente di origini nordafricane con la LHON portatore della mutazione 14484T-C del gene ND6.
Macmillan ed altri (2000) analizzarono 27 famiglie
riportate indipendentemente con la LHON franco-canadese e la mutazione 14484T-C, tutte le quali erano
omoplasmiche per la mutazione 14484T-C. Nelle famiglie con la mutazione 14484T-C
essi trovarono
8 mutazioni di transizione omoplasmica (16069C-T,
16126T-C, 16213G-A, 73A-G, 185G-A, 228G-A, 263A-G, e
295C-T), comparate alla sequenza di Cambridge del gruppo Sanger (Anderson
ed altri, 1981). Delle 27 famiglie analizzate, 26 condividevano
identiche sostituzioni in tutti gli 8 siti che erano
differenti dalla sequenza di Cambridge. Sei di questi
mutazioni vennero trovate solo nelle famiglie con la mutazione 14484T-C e non
nella famiglia con
11778G-A o nella famiglia senza la LHON. I dati vennero interpretati come dimostrazione che
le famiglie franco-canadesi con la LHON e la mutazione 14484T-C probabilmente
condividono la stessa linea materna e suggerì che possono derivare tutte da una singola
donna capostipite.
Il primo rapporto sulla LHON nei franco-canadesi
è del 1970, quando venne descritta una grande linea ereditaria nel
sudovest del Quebec da
Brunette e Bernier (1970). In questo
grande gruppo di affini veniva osservato un alto rapporto (19,5%) di recuperi spontanei: 4 pazienti recuperarono una acuità visiva
di 20/50 o meglio in almeno 1 occhio e 6 recuperarono
una normale visione bilaterale.
Nishioka ed altri (2003) identificarono la
mutazione 14484T-C in 6 generazioni di una famiglia indonesiana con la LHON. Tutta
la linea materna aveva la mutazione 14484T-C in forma omoplasmica. La penetranza
della malattia (33,3%) e la predominanza nei maschi (3:1) era
simile alle altre LHON mondiali con la mutazione 14484T-C. L' incidenza nei discendenti nati da madri affette non era differente da quella delle
madri non colpite, e la distribuzione dei casi
nelle fasce di età non era più alta che che nei portatori asintomatici.
Vennero eseguite ricerche per otto mutazioni secondarie ma non
vennero individuate. I pazienti di questa famiglia appartenevano all'aplogruppo M. Questi ritrovamenti supportavano l'idea che
il retroterra del mtDNA coinvolto nel espressione delle mutazioni LHON negli asiatici del sudest sia differente da quello
degli europei.
Nelle particelle submitocondriali delle piastrine di 9
individui con la mutazione 14484T-C,
Carelli ed altri (1999) non trovarono differenze nell'attività complessiva del complesso I comparato ai controlli.
Comunque, nelle particelle con la mutazione, loro scoprirono un aumento significativo
della sensibilità a
2 inibitori del sito di produzione dell'ubichinolo, il mixotiazolo e nonilbenzochinolo.
La mutazione colpisce l'altamente conservata elica C, al sito di interazione
dei prodotti dell'ubichinolo.
Carelli ed altri (1999) notarono che il difetto biochimico causato dalla
alterazione 14484T-C ricorda quanto riportato per la mutazione ND4 11778 (516003.0001).
Howell ed altri (2003) determinarono la completa
sequenza del mtDNA di 63 linee ereditarie olandesi con la LHON, 56
della quale erano portatori di 1 delle classiche mutazioni LHON al
nucleotide 3460 (516000.0001),
11778 (516003.0001),
o 14484. La maggior evidente incidenza nella quale il mtDNA era o identico
o correlato con i discendenti era
nell'aplogruppo J del mtDNA che erano portatori della mutazione 14484T-C LHON. In 7 delle linee ereditarie,
vennero identificati 4 genotipi mitocondriali differenti ma
correlati.
La regione controllo della sequenza della capostipite per queste linee ereditarie olandesi con la LHON
si riconduceva alla regione controllo della sequenza che
Macmillan ed altri (2000) identificò nel mtDNA della capostipite delle linee
ereditarie franco-canadesi con la LHON.
Inoltre,
Howell ed altri (2003) ottennero una perfetta corrispondenza
fra la sequenza della capostipite olandese 14484 e la completa
sequenza del mtDNA di 2 linee ereditarie canadesi con la LHON.
Questi risultati indicavano che queste linee ereditarie 14484 olandesi e
franco-canadese con la LHON condivisero una comune antenata, e che la singola origine della mutazione 14484T-C in questa 'megalinea' avvenne prima dell'anno 1600, e che c'è un
effetto fondatrice nell'aplogruppo J 14484.
Howell ed altri (2003) stimarono che questa linea (includendo la mutazione 14484T-C LHON)
avesse origine da
900 a 1.800 anni fa.
Ricostruendo genealogicamente la linea materna,
Laberge ed altri (2005) identificarono una donna
sposata nella città di Quebec nel 1669 come l'antenata comune per 11 dei 13
individui franco-canadesi con la mutazione T14484C dei quali non era precedentemente conosciuta
la correlazione. Gli individui erano portatori di identici
aplogruppi mitocondriali.
.0002 ATROFIA OTTICA DI LEBER E DISTONIA
[MTND6*LDYT14459A]
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE, COMPRESA
Questa mutazione cambia la conservata alanina all'amminoacido
72 in una valina. Venne trovata come mutazione eteroplasmica in 1 grande
famiglia, ma non in 310 controlli. Nella linea ereditaria, l'atrofia ottica di
Leber predominava nelle prime generazioni e la distonia insieme con necrosi
striatale bilaterale vennero trovate nelle successive generazioni (vedi
500001 e
535000). Fra i membri delle successive
generazioni, il 48% del parenti materni manifestò
distonia, il 10% la LHON, ed il 3% la LHON e distonia (Jun
ed altri, 1994;
Wallace ed altri, 1994).
In 3 pazienti con la sindrome di Leigh (256000)
di 2 famiglie non imparentate,
Kirby ed altri (2000) identificarono la mutazione 14459G-A nel gene MTND6.
Non c'era nessuna evidenza di atrofia ottica di Leber o distonia.
Gropman ed altri (2004) riportarono di una famiglia con una mutazione omoplasmica 14459G-A del mtDNA ed un largo
spettro di manifestazioni cliniche dovuta alla carenza del complesso I (252010).
Il probando aveva anartria, distonia, spasticità, e
lieve encefalopatia, e una MRI rivelò luminosità bilaterali,
simmetriche dei gangli basali associate con acidosi lattica cerebrale e
sistemica. Fra gli altri
membri della famiglia con la mutazione, alcuni erano
asintomatici ed altri erano sintomatici con caratteristiche
clinico e di laboratorio variabili, confermando l'eterogeneità del fenotipo
delle mutazioni omoplasmica 14459G-A del mtDNA, persino entro la stessa famiglia.
.0003 ATROFIA OTTICA DI LEBER E DISTONIA
[MTND6*LDYT14596A]
In un grande gruppo di affini olandesi nella quale l'atrofia
ottica di Leber era associata con distonia spastica ereditaria (vedi
500001 e
535000) in alcune membri mentre in altri venne trovata 1 solo tipo di
anormalità,
De Vries ed altri (1996) trovarono 2 mutazioni del mtDNA precedentemente non riportate. Una era una transizione eteroplasmica A>G
nel nucleotide alla posizione 11696
nel gene ND4 (516003.0003)
che provocava la sostituzione di una isoleucina con una
valina all'amminoacido alla posizione 312. Una seconda
mutazione, una transizione omoplasmica da T-ad-A alla
posizione del nucleotide 14596 nel gene ND6, producevano
la sostituzione di un metionina per isoleucina all'amminoacido residuo 26. Le analisi biochimiche di un
biopsia muscolare mostrarono grave carenza del complesso I.
Chinnery ed altri (2001) descrissero 2 linee ereditarie
con l'atrofia ottica di Leber (535000)
che erano portatrici della stessa nuova mutazione puntiforme nel gene
MTND6, per es., una alterazione 14495A-G provocante una sostituzione da leu-a-ser. La mutazione era
eteroplasmica in entrambe le famiglie, e il sequenziamento del genoma mitocondriale confermò che la mutazione
fosse spuntata in 2 occasioni indipendenti.
In un caso sporadico di sindrome MELAS,
Ravn ed altri (2001) identificarono una transizione G con A
eteroplasmica al nucleotide 14453 nel gene ND6 (14453G-A;
516006.0005), causando la sostituzione ala74-a-val (A74V) . La paziente era una bambina di 7 anni con normale sviluppo fino all'età di 2 anni.
Fra i 2 ed i 3 anni di età, ebbe episodi di vomito
seguiti da acidosi chetotica. Lei sviluppò epilessia
mioclonica, debolezza generale, e atassia con
intermittente distonia. Alla scansione con risonanza magnetica
mostrava ipoplasia cerebellare e infarti
molteplici in entrambi gli emisferi. Una biopsia
muscolare rivelò miopatia con accumulo lipidico, con
mitocondri normali alla
microscopia elettronica. La
paziente sviluppò episodi di letargia, acidosi
lattica, e uniparesi alternanti. L'esaminazione oftalmologica non rivelò segni di atrofia del
nervo ottico ma l'abolizione dei potenziali visivi evocati (VEP).
La madre era sana, e senza storia di malattia
mitocondriale. L'analisi degli enzimi mitocondriali nella
paziente mostrava una diminuita attività del complesso
I nei muscoli. Il sequenziamento dell'intero mtDNA, eccetto
parti della ansa D, rivelarono eteroplasmia per la mutazione 14453G-A
nel 82% del mtDNA della paziente nei
muscoli ed il 78% nel sangue. La mutazione non venne
trovata nel sangue della madre e nemmeno in 50 controlli sani.
Oltre alla mutazione 14453G-A,
Ravn ed altri (2001) identificarono 2 altre
mutazioni omoplasmiche nel mtDNA della loro paziente,
5628T-C nel gene MTTA (590000)
e 13535A-G nel gene MTND5 (516005),
che potrebbero aver contribuito al decremento osservato
nella attività del complesso I ed al grave fenotipo
del paziente
In 2 maschi maternalmente correlati con l'atrofia ottica di Leber (535000)
caratterizzata da recupero visivo,
Valentino ed altri (2002) identificarono una trasversione
omoplasmica 14482C-A nel gene MTND6,
provocante una alterazione da met64-a-ile in un area conosciuta per
essere un punto caldo per la mutazione. Il sequenziamento dell'area
mostrava che la mutazione venne trovata in un mtDNA con un retroterra di aplogruppo J, simile alla
mutazione 14484T-C (516006.0001),
la quale risulta da una sostituzione di met64-con-val. Metionina, isoleucina, e valina sono tutte
idrofobe.
.0007 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND6, 14487T-C ]
necrosi striatale , BILATERALE, CON DISTONIA, COMPRESA
In un infante con la sindrome di Leigh (256000),
Ugalde ed altri (2003) identificarono una
transizione eteroplasmica 14487T-C nel gene MTND6,
provocante una sostituzione da met63-a-val (M63V). Il
paziente presentava a 4 mesi attacchi epilettici tonico-clonici, e
successivamente venne trovato avere ritardo motorio,
ipotonia, sordità, segni del tratto piramidale e extrapiramidale, ed eventi episodici
del tronco cerebrale con palsie oculomotorie, strabismo, e apnee ricorrenti. Gli studi di laboratorio mostrarono acidemia lattica e lesioni dei gangli basali.
Morì a 7 mesi. La madre del paziente aveva il 24% di carico mutante nel sangue, ed il paziente aveva
il 65% di carico mutante nei muscoli e fegato,
e l'86% di carico mutante nei fibroblasti. Ulteriori studi
mostrarono che la mutazione avvenne nella più
conservata elica transmenbranale della proteina e
causava un assemblaggio del complesso I danneggiato (252010).
Ugalde ed altri (2003) sottolinearono la grave espressione fenotipica della mutazione M63V.
In 2 maschi non imparentati con distonia generalizzata progressiva e necrosi striatale
bilaterale
iniziante all'età di 4 e 6 anni, rispettivamente,
Solano ed altri (2003) identificarono la mutazione M63V. In 1 paziente, c'era una alta proporzione di mtDNA mutante nei muscoli (93%) e nel sangue (67%).
Sua madre non colpita mostrava il 26%
di eteroplasmia nel sangue. Le analisi biochimiche mostrarono
carenza isolata del complesso I.
Solano ed altri (2003) notarono che altri rapporti
(per es.,
Funalot ed altri, 2002) aveva trovato
associazione fra la mutazione in MTND6 e la distonia e necrosi striatale bilaterale.
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3518425
COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 22 settembre 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 aprile 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 8 giugno 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 gennaio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 dicembre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 18 settembre
2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 agosto 2003
Michael B. Petersen - aggiornamento : 8 luglio 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 16 luglio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 febbraio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 luglio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 aprile 1997
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 8 aprile 1994
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 22 settembre 2005
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
terry : 3 agosto 2005
tkritzer : 10 maggio 2005
terry : 28 aprile 2005
terry : 3 marzo 2005
terry : 3 novembre 2004
carol : 11 giugno 2004
terry : 8 giugno 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 7 gennaio 2004
tkritzer : 30 dicembre 2003
tkritzer : 12/30/2003
ckniffin : 23 dicembre 2003
tkritzer : 22 ottobre 2003
terry : 21 ottobre 2003
carol : 25 settembre 2003
ckniffin : 18 settembre 2003
cwells : 2 settembre 2003
carol : 29 agosto 2003
terry : 27 agosto 2003
carol : 13 novembre 2002
ckniffin : 25 ottobre 2002
ckniffin : 27 agosto 2002
mgross : 8 luglio 2002
carol : 16 luglio 2001
carol : 22 febbraio 2000
mcapotos : 14 febbraio 2000
terry : 4 febbraio 2000
carol : 23 luglio 1999
terry : 19 luglio 1999
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
jenny : 8 aprile 1997
terry : 4 aprile 1997
terry : 22 gennaio 1997
terry : 22 gennaio 1997
terry : 21 gennaio 1997
terry : 22 aprile 1996
mark : 9 aprile 1996
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 13 settembre 1994
terry : 11 luglio 1994
mimadm : 19 aprile 1994
carol : 8 marzo 1994
