Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Questo gene comprende una sequenza continua codificante di 1811 nps contenuta entro un mRNA
il quale inizia
con la AUA metionina del codone di inizio, e finisce con una UAA
del codone di stop, e si estende per altri 521 nps come
3-prime sequenza non codificante prima dell'inizio della parte poliadenosinica.
La sequenza 3-prime non codificante del mRNA di MTND5 è la sequenza antisenso del MTND6 (Anderson
ed altri, 1981). Questo mRNA è trascritto come
parte policistronica del trascritto del filamento H,
fiancheggiata da tRNALeu(CUN) e la fine del 5 prime e
tRNA(Glu) alla fine del 3 prime. Questi tRNA vengono staccati dal trascritto liberando
il trascritto 5, il
MTND5 mRNA. Lo mRNA viene quindi poliadenilato (Anderson
ed altri, 1981;
Ojala ed altri, 1981;
Attardi ed altri, 1982;
Wallace ed altri, 1994).
Le mutazioni eteroplasmiche nel gene MTND5 possono causare
numerose malattie mitocondriali differenti,
includendo la neuropatia ottica ereditaria di Leber
(LHON;
535000), la sindrome MELAS (540000),
la sindrome di Leigh (256000),
e la carenza del complesso I (252010).
Nishigaki ed altri (2004) trovarono che il gene MTND5 era un punto caldo per le delezioni del mtDNA nella encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale (MNGIE;
603041), una malattia recessiva autosomica multisistemica associata con deplezione, molteplici delezioni, e
mutazioni puntiformi sito-specifiche del mtDNA.
La MNGIE è causata da mutazioni con perdita di funzione nel gene
ECGF1 (131222),
dalla quale risulta un aumento dei livelli di timidina e desossiuridina circolanti. Gli autori postularono che
le alterazioni del metabolismo del nucleosidici pirimidina
causino squilibrio nell'insieme dei nucleotidi mitocondriali
che, a turno, possono causare alterazioni del mtDNA somatico.
Tra 116 pazienti sospettati di avere una malattia della
fosforilazione ossidativa e nei quali erano state escluse le comuni mutazioni
mitocondriali,
Blok ed altri (2007) identificarono 14
mutazioni patogeniche geni codificati dai mitocondri, 4 (27%) della quale erano nel gene MTND5 (vedi, per es.,
516005.0007;
516005.0008). Gli autori suggerirono che vagliature
di questo gene possono essere di beneficio nelle routine diagnostiche
di questi pazienti.
VARIABILITA' GENETICA
Polimorfismi dei siti di restrizione sono stati
identificati alle seguenti posizioni nucleotidiche
per gli enzimi indicati (dove '+' = sito
guadagnante, '-' = sito perdente relativo alla sequenza di riferimento ,
Anderson ed altri, 1981): Alu I: -12560, +12763,
+12990/12993/12996/13594, +13068, +13262, +13284,
-14015; Ava II: -12629, -13367; BamHI: +13366,
-14258; BstNI: -13704; Dde I: -12663, -12891,
+12946, -13065, +13467; Hae II: +12949; Hae III:
+13018, -13051, +13284, +13633, -13702, -13957; Hha
I: +12940, +12950, -13208, +13940; HincII: +12026,
-12406, -13259, -13634; HinfI: +12925, -13031,
-13103, -13268, -13916; Hpa I: -12406; Mbo I:
+12528, +12629, +12795/12798/12806/13374, +12849,
+13004/13018/13182/13194, +13104, +13152, +13180,
+13367, +13575; Msp I: +13100, +14139; Rsa I:
+12345, +12345/12350/12528, +12810, +13096, -13325,
+13542; Taq I: -13404, +13635, +14050/14366 (Wallace
ed altri, 1994).
Sono state riportate varianti alleliche per MTND5,
associate con la neuropatia ottica ereditaria di Leber
(LHON;
535000) o la sindrome di Leigh (LS;
256000).
Questo allele cambia la moderatamente conservata
alanina all'amminoacido 458 in una treonina (A458T).
Questa mutazione non sembra in grado da sola di causare
la LHON, ma è presente in circa il 30% dei pazienti caucasici comparato al 6%
della popolazione
casuale di controllo. La mutazione è generalmente associata con le mutazioni primarie LHON MTND6*LHON14484A (516006.0001)
e/o MTCYB*LHON15257A (516020.0001)
e occasionalmente con le mutazioni secondarie LHON
MTND2*LHON5244A (516001.0002)
e MTCYB*LHON15812A (516020.0002).
(Brown
ed altri, 1992;
Johns e Berman, 1991;
Johns ed altri, 1992;
Johns e Neufield, 1991).
In una vagliatura di pazienti con atrofia ottica bilaterale i quali non erano portatori
di mutazioni primarie
LHON conosciute,
Howell ed altri (1993) identificarono 1 paziente
con una mutazione di transizione al nucleotide 13730 che
produceva la sostituzione dell'acido glutamico con
glicina alla posizione 465 della proteina ND5. Il
paziente era eteroplasmico per la mutazione, che
gli autori credevano essere l'evento primario che
contribuiva alla atrofia ottica bilaterale. Gli studi
suggerirono che la mutazione era di origine recente,
probabilmente entro la linea germinale della madre del paziente. La mutazione era simile
alla mutazione
LHON primaria al nucleotide 14484 nella proteina ND6 (516006.0001)
e nei fatti essa era debolmente conservata ed avveniva dentro una regione
idrofobica della regione del complesso I.
Inoltre, il paziente con la mutazione 13730
mostrava un sostanziale recupero della visione, come fanno i
pazienti con la mutazione 14484.
Howell ed altri (1993) suggerirono che la vagliatura
di una larga gamma di atrofie ottiche porterebbe
all'identificazione di ulteriori mutazioni LHON primarie o secondarie.
.0003 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND5, 12706T-C, PHE124LEU ]
Taylor ed altri (2002) riportarono una transizione 12706T-C nel gene MTND5 in un paziente con la sindrome di Leigh (256000)
e specifica carenza del complesso I (il 33% del valore dei controlli
nei mitocondri dei muscoli) (252010).
La mutazione era eteroplasmica (il 43% di carico mutante nei muscoli scheletrici e
il 30% di carico mutante nei fibroblasti
cutanei) e cambiava un aminoacido invariante (da fe124 a leu) in una altamente conservata elica transmenbranica della proteina. Il paziente presentava
atrofia ottica all'età di 6 anni. All'età di 20,
lamentava debolezza alle gambe, e negli
anni successivi sviluppava atassia, debolezza facciale, insufficienza uditiva, oftalmoplegia, e debolezza dei muscoli
della masticazione, palato, e laringe. Morì a 24 anni. L'esame neuropatologico rivelava
foci simmetrici di perdita neuronale, gliosi e proliferazione microcapillaria nel
putamen, materia grigia periaqueduttale, dell'oliva inferiore e della corteccia
cerebellare. Non c'era storia familiare, ma la famiglia declinò ulteriori
investigazioni.
In un paziente con la sindrome MELAS (540000)
caratterizzata da disfunzione neurologica focale,
aumento del lattato nel CSF, e anormalità alla MRI,
Liolitsa ed altri (2003) identificarono una transizione
eteroplasmica 12770A-G nel gene MTND5,
provocante una mutazione da glu145-a-gli (E145G).
La biopsia del muscolo scheletrico era normale, senza fibre
rosse sfilacciate o fibre COX negative. C'era un
48% di carico mutante nei muscoli.
ATROFIA OTTICA DI LEBER, COMPRESA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE, COMPRESA
In un paziente con fenotipo di sindrome MELAS (540000),
atrofia ottica di Leber (535000),
e sindrome di Leigh (256000)
sovrapposte,
Liolitsa ed altri (2003) identificarono una trasversione
eteroplasmica 13045A-C nel gene MTND5,
provocante una mutazione da met237-a-leu (M237L). Il
paziente aveva sintomi neurologici comprendenti
emicranie, atassia, attacchi epilettici, insufficienza cognitiva, lesioni alla MRI, e anormalità oculari.
La biopsia muscolare non mostrava fibre rosse sfilacciate o
fibre COX negative, e l'attività del complesso I era
lievemente ridotta (252010).
Il carico mutante era 82% nei muscoli.
.0006 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTND5, 13084A-T, SER250CYS]
SINDROME MELAS, COMPRESA
In un paziente con una malattia neurodegenerativa progressiva combinante le caratteristiche
delle sindromi Leigh (256000)
e MELAS (540000),
Crimi ed altri (2003) identificarono una trasversione 13084A-T nel gene MTND5, provocante una
sostituzione da
ser250-a-cis (S250C). La biopsia muscolare
rivelava parziale carenza del complesso I (252010).
La mutazione venne trovata in uno stato eteroplasmico
nel linfociti della madre del paziente (57%), la quale aveva emicranie e atrofia ottica, e
nella sorella più giovane
(41%).
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE, COMPRESA
In un paziente con la sindrome MELAS (540000),
Santorelli ed altri (1997) identificarono una
transizione eteroplasmica 13513G-A nel gene MTND5,
provocante una sostituzione da asp393-ad-asn (D393N).
Kirby ed altri (2003) identificarono la mutazione D393N in 3 pazienti non imparentati con la sindrome di Leigh
(256000)
e carenza del complesso I (252010).
La mutazione era presente con carico mutante pari
approssimativamente al 50% o meno in tutti i tessuti
esaminati, includendo molteplici regioni del cervello. La soglia di carico mutante causante
una carenza del complesso I
nelle cellule coltivate era approssimativamente
del 30%. I risultati suggerirono che la mutazione causava una carenza del
complesso I quando presente a carichi mutanti insolitamente bassi e poteva agire in modo dominante.
In 3 di 14 bambini non imparentati con la sindrome di Leigh
e carenza del complesso I,
Chol ed altri (2003) identificarono la mutazione D393N nel gene MTND5. Tutti
i 3 bambini avevano un peculiare
aspetto della MRI distinto da una tipica sindrome di Leigh: la MRI del cervello consistentemente mostrava uno specifico
coinvolgimento della sostanza nera e della medulla
oblongata risparmiando i gangli basali. La mutazione,
la quale colpisce un aminoacido evoluzionisticamente conservato, era stata precedentemente osservata in
pazienti adulti con la sindrome MELAS o le sindromi sovrapposte di neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON;
535000) e MELAS (Pulkes
ed altri, 1999), enfatizzando l'eterogeneicità clinica delle mutazioni del DNA mitocondriale.
Sudo ed altri (2004) identificarono la
mutazione D393N in 6 su 84 (7%) pazienti giapponesi con la sindrome di Leigh. Le
proporzioni di mtDNA mutante nei muscoli erano relativamente basse (dal 42 al
70%). L'insorgenza nei pazienti con questa mutazione era ritardata comparata con
quella delle più comuni mutazioni al nucleotide 8993 nel gene MTATP6 (vedi
516060.0001 e
516060.0002), e si vedevano frequentemente ptosi e anormalità nella
conduzione cardiaca (83%).
Sudo ed altri (2004) suggerirono che la mutazione 13513G-A sia una frequente causa della sindrome di Leigh e che
i
pazienti con questa mutazione possano avere un decorso clinico caratteristico.
In un caso di presentazione clinica,
Dickerson ed altri (2005) discussero di un paziente
con la sindrome MELAS dovuto alla mutazione 13513G-A,
il quale avevano l'insorgenza della sua malattia dopo i sessanta anni,
facendone il più vecchio paziente
conosciuto con questa sindrome portatore di questa specifica mutazione. L'insorgenza delle manifestazioni cliniche consisteva
in attacchi
epilettici e alterazione dello stato mentale all'età di 61
anni. Le difficoltà di udito iniziarono circa 6 mesi
dopo. Il paziente morì circa 2 anni dopo
l'insorgenza.
Dickerson ed altri (2005) stabilirono che tra i 6 pazienti riportati con la sindrome MELAS e
la mutazione
13513G-A, tutti avevano le caratteristiche cliniche della malattia, includendo
la perdita di udito, alla metà dei loro quaranta anni, e la maggior parte di
loro avevano avuto l'insorgenza nella
seconda decade.
Blok ed altri (2007) riportarono di 2 pazienti non imparentati con difetti
della fosforilazione ossidativa associata con bassi livelli di eteroplasmia
13513G-A. Una ragazza di 11 anni presentava intolleranza all'esercizio e lieve
ritardo dello sviluppo. La MRI del cervello mostrava un infarto cerebrale subinsulare coerente
con la MELAS. Lei aveva inoltre lieve oftalmoplegia esterna e strabismo. La biopsia del muscolo scheletrico
mostrava come negli adulti una diminuita attività del complesso I (58% dei controlli). La mutazione era presente
nel sangue (dal 4 al 6%), nei fibroblasti (dal 1 al 5%) e nei muscoli
(dal 13 al 15%). Un bambino di 5 mesi con un fenotipo MELAS/Leigh mostrava crescita insufficiente, ritardo psicomotorio, retinite pigmentosa, anemia microcitica,
e caratteristiche lesioni nel cervello alla MRI. Morì a 19 mesi dopo una
infezione virale. L'attività del complesso I nei muscoli scheletrici era l'8%
dei controlli;
la mutazione era presente dal 11 al 17% nel sangue, nei capelli, e nei muscoli scheletrici.
Blok ed altri (2007) notarono che il basso carico di mutazione della
MTND5 può provocare una grave
fenotipo clinico perché la sintesi di ND5 è probabilmente il passo della
velocità limite per l'attività del complesso
I.
SINDROME MERRF, COMPRESA
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE, COMPRESA
In un uomo di 25 anni con la sindrome MELAS (540000),
Naini ed altri (2005) identificarono una
transizione eteroplasmica 13042G-A nel gene MTND5,
provocante una sostituzione da ala236-a-thr (A236T).
Il paziente aveva un normale sviluppo psicomotorio
fino all'età di 17 anni, quando ebbe attacchi epilettici tonico-clonici. All'età di 20 anni,
ebbe un grave ictus necessitando di prolungata riabilitazione. Negli anni seguenti, ebbe più episodi di simil-ictus, attacchi epilettici
parziali, perdita di memoria, cefalee emicranio simili, miocloni, intolleranza
all'esercizio, e osteoporosi con fratture vertebrali.
Naini ed altri (2005) notarono le similarità con la
sindrome MERRF (545000),
sebbene non ci fossero fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare. La biopsia muscolare mostrava diminuita
attività del complesso I. La mutazione era
eteroplasmica sia nei muscoli (90%) che nel sangue (50%). La madre del paziente, a quanto venne riportato, avevano molteplici ictus
e attacchi epilettici fino ai trenta anni, come pure
emicranie cefalee e lieve perdita di udito. Lei non
aveva miocloni.
Blok ed altri (2007) riportarono di un
ragazzo con una sindrome simil-Leigh (vedi
256000) il quale era eteroplasmico per la mutazione 13042G-A, la quale venne identificata nel sangue (77%),
muscoli (84%), e fibroblasti (86%). Lui presentava
all'età di 3 anni atassia, oftalmoplegia internucleare, aumento del lattato serico e nel CSF, e iperintensità
nel ponte e mesencefalo. L'istologia dei muscoli scheletrici era normale. La madre e
la nonna del paziente non colpite erano anche portatrici della mutazione a livelli
molto più bassi (dal 2 al 25% in vari
tessuti).
.0009 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTND5, 12848C-T,
ALA171VAL ]
In una uomo con l'atrofia ottica di Leber (535000)
con insorgenza all'età di 20 anni,
Mayorov ed altri (2005) identificarono una transizione
eteroplasmica 12848C-T in una regione altamente conservata del gene MTND5, provocante una
sostituzione da ala171-a-val (A171V). I linfoblasti
derivati del probando contenevano 54% di mtDNA mutante,
mentre linfoblasti da sua madre non colpita
contenevano il 37% di mtDNA mutante.
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461, 1986. PubMed ID :
3518425
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 maggio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 marzo 2006
George E. Tiller - aggiornamento : 7 marzo 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 febbraio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 giugno 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 18 marzo 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 marzo 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 gennaio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 novembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 marzo 2003
Michael B. Petersen - aggiornamento : 22 ottobre 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 2 aprile 2002
Douglas C. Wallace - aggiornamento : 6 aprile 1994
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 6 giugno 2007
ckniffin : 30 maggio 2007
wwang : 6 aprile 2006
ckniffin : 31 marzo 2006
wwang : 7 marzo 2006
alopez : 6 marzo 2006
terry : 16 febbraio 2006
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
wwang : 14 luglio 2005
wwang : 13 luglio 2005
ckniffin : 27 giugno 2005
tkritzer : 22 marzo 2004
tkritzer : 18 marzo 2004
tkritzer : 2 marzo 2004
terry : 1 marzo 2004
tkritzer : 14 gennaio 2004
ckniffin : 7 gennaio 2004
tkritzer : 19 agosto 2003
ckniffin : 11 novembre 2003
ckniffin : 11 novembre 2003
tkritzer : 8 aprile 2003
tkritzer : 8 aprile 2003
ckniffin : 6 marzo 2003
ckniffin : 6 marzo 2003
carol : 22 ottobre 2002
cwells : 2 aprile 2002
joanna : 17 settembre 2001
dkim : 15 dicembre 1998
dholmes : 11 maggio 1998
dholmes : 11 maggio 1998
terry : 21 gennaio 1997
mark : 9 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 19 giugno 1995
pfoster : 16 agosto 1994
mimadm : 17 maggio 1994
carol : 28 febbraio 1994
carol : 11 ottobre 1993
