Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
PC CARENZA
ATASSIA CON ACIDOSI LATTICA II
LEIGH ENCEFALOPATIA NECROTIZZANTE DOVUTA A CARENZA DI PIRUVATO
CARBOSSILASI
SINDROME DI LEIGH DOVUTA A
CARENZA DI PIRUVATO CARBOSSILASI
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la carenza di piruvato carbossilasi è
causata da mutazione nel gene per la piruvato carbossilasi
(PC; 608786).
CARATTERISTICHE CLINICHE
La carenza di PC può essere categorizzata in 3
sottogruppi fenotipici. I pazienti del Nordamerica ('gruppo
A') hanno acidemia lattica e ritardo psicomotorio,
mentre quelli della Francia e dell'Inghilterra ('gruppo
B') hanno un fenotipo biochimico più complesso con
aumento dei lattato serico, dell'ammoniaca, della citrullina, e
della lisina, insieme ad un disturbo della ossidoriduzione intracellulare nel quale
il compartimento citosolico è
più riducente ed il compartimento mitocondriale è più
ossidante. I pazienti del gruppo B hanno una sopravvivenza minore comparati al gruppo A, e solitamente non
sopravvivono oltre i 3 mesi di età (Robinson
ed altri, 1987). Il gruppo C è relativamente benigna.
Fenotipo nodamericano ('Il gruppo A')
Tada ed altri (1969) riportarono di una famiglia nella quale 2 sorelle erano presumibilmente colpite con lo
stesso ritardo fisico e mentale. Il probando aveva
elevati alanina e piruvato serici, normale SGPT e
attività della piruvato decarbossilasi epatica (300502), ma
una diminuita attività della piruvato
carbossilasi. L'iperalaninemia era probabilmente secondaria
al aumentati livello di piruvato.
Delvin ed altri (1972) notarono che nel
fegato esistono 2 forme di
piruvato carbossilasi, una con una
alto Km e l'altro con una bassa Km per il piruvato.
Essi riportarono di un paziente con anormalità della gliconeogenesi ed elevati livelli plasmatici di
piruvato, lattato, e alanina nella quale l'enzima a basso Km era carente.
Atkin ed altri (1979) riportarono di un bambino con
acidosi lattica, grave ritardo dello sviluppo mentale, e acidosi renale prossimale. Gli studi di laboratorio mostrarono
una grave carenza dell'attività della piruvato carbossilasi epatica, renale corticale,
e cerebrale. L'esaminazione neuropatologica postmortem
non rilevò segni della sindrome di Leigh (256000),
ma si osservavano lesioni dello sviluppo e degenerative.
Oizumi ed altri (1983) riportarono di un paziente
con carenza di PC associata ad acidosi tubulare renale
e cistinuria.
Haworth ed altri (1981) riportarono di 2
infanti pellerossa canadesi non imparentati
con carenza di PC. Entrambi
presentavano acidosi metabolica infantile. I risultati di laboratorio comprendevano
un aumento del lattato plasmatico, del piruvato, dell'acido glutamico, della prolina, e
della alanina, ed una bassa attività della PC nei fibroblasti cutanei e
nel fegato. Entrambi sopravvissero almeno fino ai 2 anni di età con
grave ritardo mentale.
Gilbert ed altri (1983) riportarono di un caso di
encefalopatia necrotizzante di Leigh dovuta alla carenza di
piruvato carbossilasi.
Carbone ed altri (1998) studiarono 11 maschi e 6
femmine dalla numerosi pellerossa canadesi popolazioni.
La presentazione era alla nascita in 7 casi, e da 1 a 8 mesi e mezzo negli altri
10. I segni della presentazione comprendevano acidosi metabolica
in 10 casi, attacchi epilettici in 5, disagio respiratorio in 4, polmoniti in 3, e ipotonia in 3. Il decorso clinico era caratterizzato da frequente
acidosi lattica, grave ritardo dello sviluppo, e
ipotonia muscolare nei 17 casi, attacchi epilettici in 8, ipoglicemia in 4, e
altri coinvolgimenti del CNS (cloni
o atetosi) in 4. Undici pazienti morirono fra le età di 3
mesi e 4 anni e 9 mesi; 6 sopravissero fra le età andanti dai 3 mesi ai 19 anni.
'Forma francese' ('Il gruppo B')
La seconda forma di carenza di PC, riportata
particolarmente dalla Francia, si presenta precoce con
acidosi lattica, ma la maggior parte mostra anche elevati livelli nel sangue di ammoniaca, citrullina, prolina, e lisina.
Inoltre, c'è un disturbo della ossidoriduzione intracellulare,
con aumento dei rapporti lattato/piruvato e
acetoacetato/beta-idrossibutirrato.
Saudubray ed altri (1976) riportarono
di 2 casi familiari di acidosi lattica neonatale congenita con
carenza di PC epatica. L'insorgenza della malattia avvenne
immediatamente dopo la nascita, caratterizzata dai maggiori
sintomi neurologici, iperammoniemia, e
iperchetonemia. L'iperacidemia lattica era associata
con gli aumenti dei rapporti lattato/piruvato e acetoacetato/beta-idrossibutirrato.
Gli autori suggerirono che l'insolito modello metabolico fosse il prodotto della diminuzione
della sintesi dell'ossalacetato provocata dalla carenza di PC e dall'insufficiente
scambio ossidoriduttivo mitocondriale dipendente all'ossalacetato. Il decorso della malattia
fu rapidamente fatale. Anche
Coude ed altri (1981) e
Bartlett ed altri (1984) riportarono
di pazienti con la carenza di PC del tipo del gruppo B.
Robinson ed altri (1984) riportarono di 8 pazienti
da 7 famiglie dal Canada con carenza di piruvato carbossilasi. Cinque erano di
piena discendenza indigena,
2 erano caucasici non imparentati, e 1 era il discendente
di genitori egiziani imparentati. Tutti presentarono acidosi metabolica cronica da
subito dopo la nascita ai 5 mesi, e 4 avevano avuto almeno 1 episodio di
ipoglicemia. Sei pazienti morirono all'età di 2 anni (gamma da
10 giorni ai 2 anni), e i due pazienti viventi erano ritardati
mentalmente e fisicamente. Usando la marcatura con biotina (3)H e la
streptavidina (35)S per identificare
le proteine contenenti biotina, e l'immunorilevazione con anticorpi anti PC,
Robinson ed altri (1984) distinsero 2 gruppi
di pazienti: gruppo 'A' sintetizzato PC subunità con
una normale molecolari massa e riconosciuta by
anticorpi contro PC, ma mostrava molto piccolo
attività enzimatica, (chiamato CRM(+ve) o tipo I),
mentre gruppo 'B' non aveva rintracciabile PC subunità e
no proteina riconosciuta delle anticorpo (chiamato
CRM(-ve), o tipo II). La 2 pazienti con CRM(-ve)
risulta, the egiziani paziente e 1 dei pazienti
caucasici, aveva aggiuntive biochimici
caratteristiche, includendo iperammoniemia,
citrullinemia, lisinemia, e alterava riducente stati (in
1 paziente) simili a le caratteristiche dei pazienti riportarono in Francia. Questo 2 pazienti
anche morì precoce (10 giorni e 7 settimane) ed aveva
epatomegalia dovuta a eccessive grassi accumulo.
Robinson ed altri (1984) conclusero che la 2
sottile tipi di carenza di PC sono di origine 2 mutazioni differenti nel PC gene, 1 che sintetizza un inattivo
proteina e 1 che risulta in mancanza di espressione della proteina.
Robinson ed altri (1984)
riportarono 8 pazienti da 7 famiglie da Canada con carenza di piruvato carbossilasi. Cinque erano di piena discendenza indigena, 2 non erano imparentati caucasici,
e 1 era figlio di correlato egiziani genitori. All presentava da poco dopo
dopo la nascita to età 5 mesi con cronica acidosi metabolica, e 4 avevano come minimo per
1 episodio di ipoglicemia. Sei pazienti morì by età 2 anni (gamma 10 giorni to 2
anni), e le due viventi pazienti erano mentalmente e fisicamente ritardato. Usando
biotina (3)H marcatura e streptavidina (35)S da identificare biotina-contenente
proteine, e immunorilevazione con PC anticorpi,
Robinson ed altri (1984)
distinsero 2 gruppi di pazienti: gruppo 'A' sintetizzate PC subunità con una
normale massa molecolare e riconosceva by anticorpi contro PC, ma dimostrarono molto
little enzimatico attività, (chiamato CRM(+ve) o tipo I), mentre gruppo 'B' avevano no
rintracciabile PC subunità e no proteina riconosceva con la anticorpi (chiamato
CRM(-ve), o tipo II). Le 2 pazienti con CRM(-ve) risultati, the egiziani
paziente e 1 della caucasico pazienti, avevano aggiuntivi biochimico caratteristiche,
comprendenti iperammonemia, citrullinemia, lisinemia, e alterata ossidoriduttivi stati (in
1 paziente) simili al caratteristiche di pazienti riportarono in Francia. Queste 2
pazienti anche morì precoce (10 giorni e 7 settimane) e avevano epatomegalia dovuta a
eccessive grasso accumulo. Robinson ed altri (1984) conclusero che le due sottile tipi di carenza di PC risultato da 2
differenti mutazioni nel PC gene, 1 che sintetizza un inattivo proteina e 1 che
risultati in senza di proteina espressione
In una seguito studio di colture di fibroblasti
cutanei dalla 16 pazienti con sia francese o
American carenza di PC,
Robinson ed altri (1987) confermarono che la
North American casi sono associato dalla presenza
di un mature biotina-contenenti proteina del corretto
molecolari peso. Tre famiglie con la francese
presentazione aveva assenza di immunoreattivi PC
proteina e PC mRNA; comunque, un'altra 3 famiglie con la francese presentazione aveva evidenze di proteina
produzione come pure PC mRNA.
Robinson ed altri (1987) conclusero che quando a
PC enzima è prodotto in francese casi, esso non ha
attività.
Pineda ed altri (1995) riportarono un infante
con what esse chiamato the 'francese' tipo di carenza di
piruvato carbossilasi, con in qualche modo meno gravità.
La iniziale neonatale sintomi erano sforzo respiratorio, grave acidosi metabolica, ed una tendenza to
ipoglicemia. All'età di 6 mesi, he presentarono con
acute sintomi neurologici, acidosi lattica, e
iperammoniemia, e morì di polmoniti, insufficienza cardiaca, e insufficienza renale. Carenza di piruvato carbossilasi venne confermata da enzimatica
studi. Postmortem analisi mostrava periventricolare
cisti e diffuse ipomielinazione.
Brun ed altri (1999) riportarono fratello e
sorella con il grave forma di carenza di PC. Entrambi
aveva macrocefalia e grave ischemia-simili lesioni nel cervello a nascita e morì nella prima settimana di vita
con intrattabile acidemia lattica. Nella ragazza,
aumentati circonferenza del capo e periventricolare
leucomalacia vennero trovate on fetale
ultrasonografia a 29.4 settimane di gestazione. PC
attività in colture di fibroblasti cutanei era meno del 2% di controllo. Le lesioni vennero trovate a a
time di massimale periventricolare domanda metabolica.
Brun ed altri (1999) postularono che energia
deprivazione indotti by carenza di PC danneggia astrocitica
buffering capacità contro excitotoxic insulto e
compromette normale microvascolare morfogenesi e
autoregolazione, entrambi meccanismi portante a
cistica degenerazione del periventricolare materia bianca. Gli autori notarono che scoperta di cistica
periventricolare leucomalacia on cerebrale ultrasuoni
a nascita in Una neonata che si presentava con primaria
acidemia lattica è altamente indicativa di carenza di PC.
'Benigna' tipo ('Il gruppo C')
Van Coster ed altri (1991) riportarono una bambina di 7 anni con metabolica e biochimici
caratteristiche del North American tipo di carenza di PC il quale aveva a benigna decorso della malattia con
preservazione di motori e mentale capacità. Lei aveva
numerosi episodi di acidosi metabolica con lattato elevato, piruvato, alanina, beta-idrossibutirato,
acetoacetato, lisina, e prolina valori, la quale
stavano ben gestita by reidratazione e bicarbonato
terapia. PC attività era 1.8% del normale, e lei era
CRM(+ve). Gli autori commentarono on gli unici
fenotipica espressione in questo paziente.
DIAGNOSI
Diagnosi prenatale
Tsuchiyama ed altri (1983) riportarono di un paziente con carenza di PC e PC attività di circa 5% del normale. A diagnosi prenatale vennero condotte nella seconda
gravidanza e the PC attività del coltivate liquido amniotico cellule ottennero by amniocentesi erano entro
normale limita.
In una famiglia a rischio per carenza di PC,
Robinson ed altri (1985) confermarono la diagnosi in una feto by enzima analisi e biotina (3)H
contrassegnature di proteine in coltivate fetale fibroblasti
cutanei.
TRATTAMENTO CLINICO
Delvin ed altri (1971) trovato sensibilità
alla tiamina somministrazione in un paziente con carenza di PC. Come pirofosfato di tiamina è the coenzimi per
piruvato deidrogenasi, a enzima chiave per un alternate
route di metabolismo del piruvato , gli autori
suggerirono che tiamina ristabilito metabolismo del piruvato by facilitating un alternative meccanismo
per il suo ossidazione.
Maesaka ed altri (1976) descrissero 2 sorelle
con carenza di piruvato carbossilasi, grave mentale e
ritardo motorio, e la sindrome di Leigh. Il probando
aveva acidosi lattica, bassa CSF glucosio,
iperalaninemia, e aumentati urinaria lattato,
piruvato, e alanina. Entrambi fra fratelli e sorelle migliorava clinicamente e
biochimicamente dopo trattamento con tiamina e acido
lipoico.
In un paziente con carenza di PC associato con acidosi tubulare renale e cistinuria,
Oizumi ed altri (1983) riportarono successo
trattamento con dietetico supplement di acido
aspartico, asparagina, l'acido glutamico, e glutamina.
GENETICA MOLECOLARE
In 11 Ojibwa e 2 Cree pazienti con gruppo Una carenza di piruvato carbossilasi,
Carbone ed altri (1998) identificarono Una mutazione missenso nel PC gene (608786.0001).
Due fratelli di Micmac origine aveva a trasversione
mutazione nel PC gene (608786.0002).
Carrier frequenza era stimata essere come alto come
1 in 10 in alcune groupings.
Carbone ed altri (1998) notarono che la
pellerossa canadesi popolazione era stato fortemente
rappresenta nei loro studi di CRM(+ve) carenza di PC,
there essendo casi nel Micmac, Cree, e Ojibwa. Questo
comune linguistico gruppo era derivati da un fondatore
gruppo nel sud della Ontario approssimativamente 300
B.C. It era stato suggerì che there poteva essere una o
più mutazioni causanti malattia nel PC gene che sono
unico al 'Algonkian-speaking peoples' di Nordamerica.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 13 luglio 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 12 luglio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 agosto 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 maggio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 febbraio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 aprile 1998
Orest Hurko - aggiornamento : 1 aprile 1996
DATA DI INIZIO
Victor A. McKusick : 4 giugno 1986
REVISIONI
terry : 22 marzo 2006
terry : 6 aprile 2005
terry : 6 aprile 2005
ckniffin : 19 agosto 2004
carol : 13 luglio 2004
ckniffin : 12 luglio 2004
alopez : 17 marzo 2004
tkritzer : 10 settembre 2002
tkritzer : 29 agosto 2002
terry : 27 agosto 2002
alopez : 23 febbraio 2000
carol : 8 settembre 1999
mgross : 13 maggio 1999
mgross : 12 maggio 1999
terry : 10 maggio 1999
carol : 15 febbraio 1999
terry : 2 febbraio 1999
carol : 25 giugno 1998
terry : 23 giugno 1998
terry : 24 aprile 1998
terry : 15 aprile 1996
terry : 1 aprile 1996
terry : 22 marzo 1996
mark : 27 giugno 1995
warfield : 20 aprile 1994
mimadm : 12 marzo 1994
carol : 22 settembre 1992
supermim : 17 marzo 1992
carol : 11 febbraio 1992
