Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (adPEO) con
delezioni del DNA mitocondriale
(mtDNA)-4 (PEOA4) è causata da mutazione
nel gene (POLG2 gamma-polimerasi-2;
604983) codificato dal DNA nucleare.
DESCRIZIONE
L'oftalmoplegia esterna progressiva è
caratterizzata da delezioni multiple del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici. Le più comuni caratteristiche cliniche includono l'insorgenza in
età adulta di debolezza dei muscoli esterni degli occhi ed intolleranza
all'esercizio. Si può avere sia l'ereditarietà autosomica dominante che quella recessiva;
l'ereditarietà autosomica recessiva è solitamente più
grave (Filosto
ed altri, 2003;
Luoma ed altri, 2004).
Per una generale descrizione fenotipica ed una discussione sull'eterogeneità genetica dell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante, vedere
PEOA1 (157640).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Longley ed altri (2006) descrissero una paziente
con oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) a tarda
insorgenza causata da mutazione eterozigote nel gene
(POLG2;
604983) codificante la subunità catalitica della gamma-polimerasi
del DNA. La paziente, di 60 anni, sviluppò
intolleranza all'esercizio e dolore muscolare
dall'età di 40 anni,
seguita da ptosi, oftalmoplegia esterna progressiva, e lieve debolezza del muscoli facciali e degli arti.
Lei aveva danneggiata la tolleranza al glucosio,
evidenze di un difetto di conduzione cardiaca (blocco cardiaco di branca sinistro e bigeminismo intermittente), ed
elevata creatina chinasi serica. Sua madre similmente colpita era deceduta; 2 sorelle non erano colpite. L'istochimica dei muscoli scheletrici
rivelava un difetto a mosaico della citocromo c ossidasi (COX;
vedere
123864) con il 6% di fibre COX negative. Analisi biochimiche di un omogenato
di muscolo scheletrico rivelava normale attività dei
complessi della catena respiratoria. Le analisi Southern blot ed
una PCR a lunga-gamma del DNA mitocondriale (mtDNA) da muscoli scheletrici rivelarono delezioni multiple del mtDNA.
La PRC in tempo reale di singole fibre muscolari
scopriva una alta percentuale di livelli di delezione nel mtDNA
nella maggioranza delle fibre muscolari con COX difettosa, tipiche
di una malattia da delezioni multiple del mtDNA.
Longley ed altri (2006) rimarcarono che la paziente
non aveva specifiche caratteristiche cliniche che
fossero differenti da 100 altri pazienti PEO che
erano stati selezionati per le mutazioni in POLG2 ma non aveva
mutazione nel gene.
GENETICA MOLECOLARE
Longley ed altri (2006)
vagliarono, per la mutazione
nel gene POLG2 (604983), 101 pazienti con PEO e delezioni multiple del mtDNA
nei muscoli scheletrici nel quali non erano state
trovate mutazioni nei
geni conosciute per essere associate con la PEO autosomica dominante. Essi identificarono una mutazione eterozigote POLG2, G451E (604983.0001),
in 1 paziente. La più piccola subunità accessoria da
55-kD (p55) della DNA gamma polimerasi, codificata dal gene POLG2, conferisce alta processività al complesso proteico della DNA gamma polimerasi aumentando
la sua affinità al DNA. Sebbene G451E p55 mantenga
una capacità di
tipo selvatico a legare il DNA, non è in grado di
aumentare la forza legante al DNA del complesso delle proteine della DNA gamma polimerasi.
Era pensabile che la malattia fosse cresciuta più
probabilmente attraverso
aploinsufficenza o eterodimerizzazione delle
proteine mutate e
di tipo selvatico, le quali promuovono le delezioni
del mtDNA bloccando la forca di replicazione del DNA.
La
progressiva accumulazione di delezioni del mtDNA causa
la
carenza della citocromo c ossidasi (COX) nelle fibre muscolari
e si manifesta nel fenotipo clinico.
RIFERIMENTI
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Pancrudo, J.; Harati, Y.; Gooch, C.; Mankodi,
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