Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA MIOPATICA
Altre denominazioni e acronimi
DNA mitocondriale DEPLETION MIOPATIA
SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE,
FORMA ENCEFALOMIOPATICA, INCLUSA
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché the miopatici forma del DNA
mitocondriale (mtDNA) deplezione sindrome può essere
causata da mutazione nel codificati dal nucleo
mitocondriale timidina chinasi gene (TK2;
188250) nel cromosoma 16q22.
Un encefalomiopatica forma del mtDNA deplezione
sindrome può essere causata da mutazione nel
succinil-CoA gene per la sintetasi (SUCLA2;
603921) nel cromosoma 13q o the RRM2B gene (604712)
on 8q23.
Vedere anche the epatocerebrale forma del mtDNA
deplezione sindrome (251880).
DESCRIZIONE
La miopatici forma del mtDNA deplezione sindrome è
una lentamente progressive malattia mitocondriale a
partire nella fanciullezza e associato con less
grave deplezione del mtDNA nei muscoli scheletrici (66
to 86%) comparato al epatocerebrale forma del mtDNA deplezione sindrome, la quale mostra up to 99%
mtDNA deplezione nel fegato (Taanman
ed altri, 1997).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Boustany ed altri (1983) riportarono un infante
ragazza con una fatale miopatia mitocondriale
caratterizzata da progressive ipotonia
generalizzata, oftalmoplegia esterna progressiva,
e grave acidosi lattica. La microscopia elettronica dei muscoli scheletrici nel probando mostrava marcata
proliferazione of ingranditi mitocondri, molti
contenenti concentric anelle of cristae, e studi biochimici
mostrava gravemente diminuita attività dell citocromo c ossidasi (meno del 1% del normale).
I mitocondri from reni, fegato, cuore, polmone, e
cervello esaminarono postmortem aveva normale
citocromi e preservava attività dell citocromo c
ossidasi. Una second cugini, correlati attraverso the
materna nonno, morì a 9 mesi di insufficienza epatica con generalizzata aminoaciduria, ma senza
acidosi lattica o muscoli coinvolgimento,
consistente con la epatocerebrale forma del
malattia. Nella second cugini, fegato biopsia
mostrava ingranditi mitocondri e diminuita attività dell citocromo c ossidasi (meno del 10% del normale).
Kidney mitocondri mostrava normale citocromi. In
un addendum, gli autori notarono che a sorella del
probando presentarono a 2 mesi di età con ipotonia,
oftalmoplegia, e acidosi lattica. I ritrovamenti di
microscopia elettronica e le analisi biochimiche of muscoli
e fegato biopsia campioni erano identiche a quelle
nel probando.
In tessuto campioni dal originale probando e second
cugini riportata da
Boustany ed altri (1983),
Moraes ed altri (1991) trovato a quantitative
difetto del mtDNA ristretto ai muscoli scheletrici
(2% del valore del controllo) nel probando, e
comprendenti fegato (12% del valore del controllo)
nella seconda cugini. Una terzo non imparentati
paziente aveva mtDNA carenza nei muscoli solo (3%
del valore del controllo), ed una fourth nei muscoli e
reni solo (17% controllo valori in entrambi i
tessuti). C'era nessuna evidenza di un mutazione
del mtDNA nel aree surrounding l'origine of
duplicazione del corda spessa (corda H) o light
strand (corda L) del mtDNA.
Moraes ed altri (1991) conclusero che individui colpiti esibisce variabile livelli del mtDNA
deplezione (up to 98%) in colpiti tessuti, mentre
non colpiti tessuti hanno relativamente livelli normali del mtDNA. Inoltre, differente tessuti può
essere coinvolto in correlati pazienti.
Tritschler ed altri (1992) riportarono 5 bambini
con miopatia mitocondriale che si manifestava entro o
soon dopo il primo anno di vita. La biopsia muscolare
mostrava fibre rosse sfilacciate e diminuita l' attività della catena respiratoria associato con una diminuita
ammontare (2 to 34% del normale) of muscoli del DNA
mitocondriale.
Vila ed altri (2003) descrissero un caso insolito
di un 14- anni ragazzo con la miopatici forma del
malattia il quale era a composizione eterozigote per
mutazioni nel TK2 gene. I sintomi erano manifest
sino nascita, e muscoli esaminazione all'età 3 e 8
anni mostrava fibre rosse sfilacciate, carenza di
citocromo c ossidasi, e grave deplezione del mtDNA. Activities of catena respiratoria enzimi mitocondriali a che time erano normali. Reexamination
all'età di 14 anni mostrava progressione del malattia
e biopsia muscolare mostrava grave atrofia
muscolare, no mtDNA deplezione, e diminuita attività
di tutti catena respiratoria enzimi.
Vila ed altri (2003) notarono che il paziente
aveva un inusualmente lungo sopravvivenza time e
suggerì che mtDNA-depleted fibre muscolari aveva
become atrofica o morì over time, mentre fibre con
normale mtDNA era sopravissuta. Respiratory enzima
carenza era attribuirono to accumulazione of somatica
mutazioni mitocondriali.
In uno studio dei muscoli scheletrici fibre from un
fratello e sorella con mtDNA deplezione miopatia dovuta a TK2 mutazioni, who erano precedentemente
riportata da
Mancuso ed altri (2002),
Durham ed altri (2005) determinarono che fibre muscolari mtDNA densità of 0.01 mtDNA per cubic
micrometer era the minima ammontare del mtDNA richiesti
to maintain residua citocromo c ossidasi (COX)
attività.
Oskoui ed altri (2006) riportarono 4 pazienti
non imparentati con la miopatici forma del mtDNA
deplezione sindrome dovuta a TK2 mutazioni. C'era
significanza variabilità clinica: 1 paziente aveva a
rapidamente progressiva decorso con morte all'età di
19 mesi, mentre gli altri mostrava a più protracted
decorso. One morì all'età di 6 anni e un'altra
all'età di 16 anni. La fourth bambino era viva
all'età di 9 anni e poteva camminare indipendentemente con
lumbar lordosis e toe camminare. Lei aveva facciali
diplegia, diminuita muscoli mass, debolezza muscolare diffusa, e normale polmonari funzione.
Encephalomyopathic Form
Elpeleg ed altri (2005) riportarono una piccola
Muslim linee ereditarie con un autosomica recessiva
encefalomiopatia associato con mtDNA deplezione e
mutazioni nel gene SUCLA2 (603921.0001).
Il probando mostrava irritabilità e inconsolable
crying nella prima infanzia. Lei aveva gravemente
ritardato sviluppo psicomotorio con marcata ipotonia muscolare, danneggiata hearing, e attacchi epilettici generalizzati. La MRI del cervello era suggestive della
sindrome di Leigh (256000).
All'età di 7 anni, lei era gravemente ritardata ed aveva contratture del knee e anche joints. Un
colpiti cugini aveva ipotonia muscolare, lack of
volontari movimenti, perdita di udito bilaterale,
attacchi epilettici generalizzati, e grave
ritardo psicomotorio. Il fegato e renale esami in
entrambi pazienti erano normali.
Bourdon ed altri (2007) riportarono 3 fra fratelli e sorelle, nata
da genitori consanguinei marocchini, con grave mtDNA
deplezione sindrome con meno del 1% mtDNA nei muscoli
scheletrici. Tutti aveva ipotonia neonatale, acidosi
lattica, e deterioramento neurologico con morte
nella prima mesi di vita. Una tubulopatia renale
prossimale anche sviluppato. Quattro aggiuntive pazienti from 3 famiglie non imparentate aveva una malattia simile con morte precoce. Le analisi genetiche
identificarono omozigote o mutazioni degli
eterozigoti composti nel RRM2B gene (604712.0001-604712.0005).
GENETICA MOLECOLARE
In pazienti con la miopatici forma del mtDNA
deplezione sindrome,
Saada ed altri (2001) identificarono mutazioni
nel mitocondriale timidina chinasi gene (188250.0001-188250.0002).
To characterize ulteriori la frequenza e spettro clinico del causative mutazioni,
Mancuso ed altri (2002) vagliarono 20 pazienti con
miopatici mtDNA deplezione sindrome. No paziente
aveva mutazioni nel deoxyguanosine chinasi gene
(DGUOK;
601465), ma 4 pazienti from 2 famiglie aveva TK2
mutazioni. Due fra fratelli e sorelle erano eterozigoti composti per
una precedentemente riportarono H90N mutazione (188250.0001)
e una nuova T77M mutazione (188250.0003).
Un altro pair di fratelli e sorelle era portatore a
omozigote I22M mutazione (188250.0004),
e 1 aveva evidenze of più bassa motor neuron
malattia. Perciò, l'espressione clinica of TK2
mutazioni non è limitati to miopatia. La patogenicità di questi mutazioni venne confermata da
ridotta TK2 attività nei muscoli (28 to 37% dei controlli).
In una famiglia originalmente descritta da
Tritschler ed altri (1992) nella quale 3 fra fratelli e sorelle
aveva miopatici mtDNA deplezione sindrome,
Mancuso ed altri (2003) identificarono
omozigosità per the T77M mutazione. I pazienti aveva
80 to 90% mtDNA deplezione nei muscoli biopsia
campioni, e tutti morì a 40 anni mesi. Gli autori
notarono che esone 5 è una punto caldo per TK2 mutazioni.
In 2 primi cugini da un consanguineo Muslim
famiglia con encefalomiopatia e mtDNA deplezione
sindrome,
Elpeleg ed altri (2005) identificarono una
omozigote distruzione nel gene SUCLA2 (603921.0001).
Ostergaard ed altri (2007) stimata the
incidenza del encefalomiopatica forma del mtDNA
deplezione sindrome nel Faroe Islands essere 1 in
1,700. In 10 colpiti Faroese individui, they
identificarono una fondatore mutazione nel gene SUCLA2 (603921.0002).
Il fenotipo clinico comprendevano infantile-insorgenza
ipotonia, atrofia muscolare, hyperkinesias, grave
insufficienza uditiva, postnatale ritardo nella
crescita, e acidosi lattica. Most pazienti aveva
scoliosi o cifosi, ricorrenti airway infezioni,
e richiesti tube alimentazione dovuta a deglutizione
difficoltà. Neuroimaging mostrava
demielinizzazione e centrale e atrofia corticale;
alcune pazienti fulfilled the criteria per sindrome
di Leigh.
Mutazioni of RRM2B, codificante
p53-controlled ribonucleotide riduttasi (p53R2),
causa grave deplezione del DNA mitocondriale.
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 agosto 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 luglio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 novembre
2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 ottobre
2005
DATA DI CREAZIONE
Cassandra L. Kniffin : 31 agosto 2005
REVISIONI
wwang : 4 settembre 2007
ckniffin : 29 agosto 2007
alopez : 8 agosto 2007
ckniffin : 27 luglio 2007
wwang : 9 novembre 2006
ckniffin : 8 novembre 2006
wwang : 13 gennaio 2005
ckniffin : 31 ottobre 2005
ckniffin : 20 settembre 2005
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
