Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (adPEO) con delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA)-3 (PEOA3) è causata da mutazione
nel gene twinkle (C10ORF2;
606075) codificato dal nucleo nel cromosoma 10q24.
DESCRIZIONE
L'oftalmoplegia esterna progressiva è
caratterizzata da delezioni multiple del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici. Le più comuni caratteristiche cliniche includono l'insorgenza in
età adulta di debolezza dei muscoli esterni degli occhi ed intolleranza
all'esercizio. Si può avere sia l'ereditarietà autosomica dominante che quella recessiva;
l'ereditarietà autosomica recessiva è solitamente più
grave (Filosto
ed altri, 2003;
Luoma ed altri, 2004).
La PEO causata da mutazioni nel gene POLG
è
associata con fenotipi più complicati che le forme
causate da mutazioni nei geni SLC25A4 (103220)
o C10ORF2 (Lamantea
ed altri, 2002.
Per una generale descrizione fenotipica ed una discussione sull'eterogeneità genetica dell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante, vedere
PEOA1 (157640).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Suomalainen ed altri (1992) descrissero una famiglia finnica con PEO in associazione con
delezioni del DNA mitocondriale di differenti dimensioni.
C'erano 9 individui colpiti distribuiti su 3
generazioni, con un caso di trasmissione da maschio a maschio.
La probanda
ebbe una normale
fanciullezza. Dall'età di 19 anni, ebbe episodi di grave ritardo psicomotorio e umore depresso,
con apatia, mutismo, affaticamento, insonnia, e
mancanza di iniziativa. La depressione era spesso accompagnata
da lunghi periodi di amenorrea. L'esaminazione fisica
all'età di 52 anni mostrava oftalmoplegia esterna,
ptosi, debolezza muscolare generalizzata, e
diminuzione generalizzata della massa muscolare. Lei aveva
aumentati la creatina chinasi serica e il lattato serico. La biopsia del muscolo scheletrico mostrava
una miopatia mitocondriale con fibre rosse
sfilacciate e numerosi delezioni del DNA mitocondriale. Nessuna delezione del mtDNA vennero trovate nei
leucociti. Morì all'età di 60 per una fibrillazione ventricolare.
Un fratello colpito aveva aritmie cardiache, e 1
sorella colpita aveva insufficienza respiratoria richiedente ventilazione assistita.
L'esaminazione postmortem della probanda mostrava delezioni del mtDNA
nei tessuti del cervello, muscolo cardiaco,
fegato, e reni.
Suomalainen ed altri (1997) fornirono ulteriori
informazioni cliniche su 7 membri colpiti di questa famiglia. L'età dell'insorgenza
andava dal inizio dei vent'anni fino ai 50 anni. Le più comuni caratteristiche
erano periodica diplopia, ptosi, debolezza
muscolare, e crampi muscolari. Tre pazienti avevano
livelli
aumentati del lattato serico, e 5 aveva livelli aumentati
della creatina chinasi serica. Tutti 7 i pazienti sintomatici e 4
membri asintomatici della famiglia avevano fibre muscolari anormali
alla biopsia dei muscoli scheletrici, includendo
fibre rosse sfilacciate, fibre negative alla citocromo
c ossidasi
(vedere
516030), mitocondri anormali, e
delezioni del mtDNA. C'era una alta frequenza di
svuotamento dei tratti della personalità e depressione, ma questi sintomi non sempre
erano cosegregate con il mtDNA mutante.
Li ed altri (1999) riportarono di una famiglia pakistana con adPEO
estesa su 4 generazioni. Un membro della famiglia
riportò l'insorgenza all'età di 17
anni di ptosi e danneggiamento dei movimenti extraoculari.
Egli aveva inoltre debolezza degli arti. La biopsia
muscolare era coerente con una miopatia
mitocondriale. Altre membri colpiti della famiglia avevano
un decorso
simile della malattia, con insorgenza attorno ai 20
anni di età, e a relativamente lieve fenotipo
neuromuscolare.
MAPPATURA
Nella famiglia colpita riportata da
Suomalainen ed altri (1992),
Suomalainen ed altri (1995) trovarono il collegamento ad
una
regione 27-cM nel cromosoma 10q23.3-q24.3 (massimo
punteggio lod di 4,52 al marcatore D10S597). Le analisi
di linkage di altre 2 famiglie italiane con PEO
esclusero 10q, indicando eterogeneità genetica.
In una grande gruppo di affini pakistani con adPEO,
Li ed altri (1999) dimostrarono linkage ad un
intervallo
7-cM nel 10q23.31-q25.1 fra i marcatori D10S198
e D10S1795 (massimo punteggio lod di 5.72 al D10S1267).
Hirano e DiMauro (2001) rividero la genetica
molecolare della oftalmoplegia esterna progressiva e
classificarono il tipo specifico di malattia a
seconda della mutazione autosomica nei geni ANT1, C10ORF2, e POLG come
pure nei molteplici geni mitocondriali.
Lamantea ed altri (2002) stabilirono che
le mutazioni nei geni ANT1 e C10ORF2 rispettivamente spiegano approssimativamente
il 4% e 35% dei casi di adPEO famigliare. Mutazioni nel gene POLG sono la
causa più frequente
di tutte le forme di PEO famigliare, spiegando approssimativamente il 45% dei casi.
RIFERIMENTI
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PubMed ID :
9153451
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7/12/2005
DATA DI CREAZIONE
Cassandra L. Kniffin : 30 marzo 2005
REVISIONI
alopez : 18 maggio 2006
wwang : 26 luglio 2005
ckniffin : 12 luglio 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
