Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante-2 (adPEO)
con delezioni del DNA mitocondriale (mtDNA) (PEOA2) è causata da mutazione nel gene ANT1
(SLC25A4; (113730)) nel cromosoma 4q35 codificato dal nucleo
.
DESCRIZIONE
L'oftalmoplegia esterna progressiva è
caratterizzata da delezioni multiple del DNA mitocondriale nei muscoli scheletrici. Le più comuni
caratteristiche cliniche includono l'insorgenza in
età adulta di debolezza dei muscoli esterni degli occhi ed intolleranza
all'esercizio. Si possono avere sia ereditarietà autosomica dominante
sia autosomica recessiva;
l'ereditarietà autosomica recessiva è solitamente più
grave (Filosto
ed altri, 2003;
Luoma ed altri, 2004).
La PEO causata da mutazioni nel gene POLG è
associata con fenotipi più complicati che quelli delle forme causate da mutazioni nel
geni ANT1 o C10ORF2 (Lamantea
ed altri, 2002).
Per una generale descrizione fenotipica ed una discussione
sulla eterogeneità genetica dell'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante, vedere
PEOA1 (157640).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Kaukonen ed altri (1996,
1999) riportarono di numerose famiglie italiane
con adPEO. Tutti
i pazienti avevano oftalmoplegia esterna progressiva e ptosi, ma non
debolezza muscolare generalizzata. L'età dell'insorgenza era
approssimativamente 35 anni. Numerosi membri delle famiglie colpite avevano sordità neurosensoriale. Due soggetti aveva il gozzo associato con ipo
o ipertiroidismo. Due soggetti anziani soffrivano di demenza che si manifestava come danneggiamento delle funzioni cognitive, senza
alcuna componente affettiva.
In 1 paziente venne trovato un livello
aumentato del lattato serico a riposo. Un tipico esempio di paziente in
questa famiglia era una donna di 67 anni con ptosi e
oftalmoplegia, perdita di udito bilaterale, e
ipertiroidismo con il gozzo. Il suo elettromiogramma standard era miopatico, e
le rilevazioni della velocità di conduzione nervosa erano normali.
Alla analisi di una biopsia muscolare dal bicipite brachialis
vennero trovate delezioni multiple del mtDNA.
Analisi istologiche dei suoi campioni muscolari mostrarono che
il 3% delle
fibre erano rosse sfilacciate ed il 5% mostrava parziale
carenza di COX (vedere
220110). Non venne trovato innalzamento dell'acido lattico a riposo o dopo
esercizio standard, ed il suo
livello di CPK serico era entro la normale gamma. L'analisi
della catena respiratoria mostrava attività leggermente ridotta dei complessi III e IV (da 65
a 70% della media dei controlli), mentre l'attività dei complessi I e II
erano entro la normale gamma.
MAPPATURA
In una famiglia italiana con adPEO,
Kaukonen ed altri (1999) mapparono il locus della malattia, chiamato formalmente 'PEO3,'
ad un intervallo di 13,5-cM fra i marcatori D4S2920 e D4S2924 nel cromosoma
4q34-q35. I risultati fornirono 2-punti e
punteggio lod multipunti di 3,51 e 4,7, rispettivamente. In 3
famiglie italiane con PEO autosomica dominante,
Kaukonen ed altri (1996) trovarono un
collegamento al locus nel cromosoma 3p (chiamato formalmente 'PEO2').
Comunque, in una rianalisi di queste famiglie,
Kaukonen ed altri (2000) non furono in grado di trovare
punteggi lod significativi al locus nel cromosoma
3p (il più alto punteggio lod multipunti fu di 2,85).
Ulteriori analisi dell'aplotipo non supportarono l'esistenza
di un locus adPEO nel cromosoma 3, e una mutazione
nel gene ANT1 ((113730).0001)
nel 4q35 venne identificata successivamente in queste famiglie (vedere
Kaukonen ed altri, 2000).
GENETICA MOLECOLARE
In membri colpiti di 5 famiglie italiane
con adPEO collegata a 4q riportati da Kaukonen ed altri (1996,
1999),
Kaukonen ed altri (2000) identificarono una mutazione eterozigote nel gene ANT1 ((113730).0001).
Le famiglie colpite erano originarie dalla Romagna
in Italia, suggerendo un effetto fondatore. Eccetto per
la mancanza dei sintomi cardiaci, le caratteristiche
dei pazienti ricordavano quelle dei topi knockout
Ant1 (Graham
ed altri, 1997).
In 3 membri di una famiglia greca con PEOA2,
Napoli ed altri (2001) identificarono una mutazione eterozigote nel gene SLC25A4 ((113730).0003).
La mutazione era assente nei numerosi membri non colpiti
della famiglia e nei controlli italiani e greci.
Hirano e DiMauro (2001) rividero la genetica
molecolare della oftalmoplegia esterna progressiva e
classificarono il tipo specifico di malattia a
seconda della mutazione autosomica nei geni ANT1, C10ORF2, e POLG come
pure nei molteplici geni mitocondriali.
Lamantea ed altri (2002) stabilirono che
le mutazioni nei geni ANT1 e C10ORF2 rispettivamente spiegano approssimativamente
il 4% e 35% dei casi di adPEO famigliare. Mutazioni nel gene POLG sono la
causa più frequente
di tutte le forme di PEO famigliare, spiegando approssimativamente il 45% dei casi.
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DATA DI CREAZIONE
Cassandra L. Kniffin : 29 marzo 2005
REVISIONI
alopez : 18 maggio 2006
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
