Altre denominazioni e acronimi
EPATOENCEFALOPATIA, PRECOCE PROGRESSIVA FATALE
Locus della mappa genica
3q25.1-q26.2
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la carenza combinata di fosforilazione ossidativa 1 (COXPD1) portante
alla epatoencefalopatia precoce fatale
progressiva può essere causata
da mutazione nel fattore di allungamento mitocondriale G1
(EFG1;
606639).
Vedere anche COXPD2 (610498),
COXPD3 (610505),
e COXPD4 (610678).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Coenen ed altri (2004) descrissero un fratello e
sorella, nati da genitori consanguinei libanesi , che
morirono rispettivamente all'età 27 giorni e 5 mesi, e
vennero trovati avere una grave difetto nella
traslazione mitocondriale, livelli ridotti della fosforilazione ossidativa dei complessi contenenti
subunità codificate del
DNA mitocondriale (mtDNA), ed
epatoencefalopatia progressiva. L'esaminazione postmortem mostrava estese necrosi del fegato,
ipoplasia del corpo calloso, e atrofia generalizzata
del cervello.
Valente ed altri (2007) descrissero un infante con acidosi lattica neonatale, encefalopatia rapidamente progressiva, la sintesi
delle proteine mitocondriali gravemente diminuita, e combinata carenza dei
complessi della catena respiratoria mitocondriale
(MRC) correlati al mtDNA. Il paziente era nato da genitori italiani
non consanguinei, non colpiti. Lei
veniva esaminata all'età di 7 giorni per la presenza
di segni dismorfici includenti ponte nasale piatto,
orecchie collocate in basso, mani e piedi piccoli, epicanto, e
palato alto arcuato. Le ossa tibiali risultavano corte alla
radiografia. All'età di 3 mesi, l'esaminazione neurologica mostrava movimenti spontanei ridotti
e grave ipotonia assiale, con preservazione dei riflessi tendinei profondi. All'età di 5 mesi,
presentava ricorrenti episodi di vomito, e venne identificato un
aumento combinato di lattato e piruvato. Gli enzimi epatici, bilirubina, e ammonio
rimanevano consistentemente normali nel sangue durante
l'intera decorso di vita, e non vennero trovati segni di coinvolgimento del fegato. Comunque, lei aveva
microcefalia, sviluppo motorio e mentale gravemente ritardato, tone assiale
diminuito e aumentato nei muscoli degli arti, riflessi tendinei profondi vivaci, e
movimenti privi di scopo. L'acido lattico era persistentemente alto.
All'età di 16 mesi, la paziente morì di
insufficienza respiratoria.
Valente ed altri (2007) notarono che le
caratteristiche cliniche della loro paziente, diversamente da quella descritta da
Coenen ed altri (2004), indicavano chiaramente
un coinvolgimento primario del sistema nervoso centrale
il quale sopravanzava di gran lunga quello degli altri organi, principalmente, muscoli scheletrici, fegato, e cuore.
MAPPATURA
Coenen ed altri (2004) mapparono il gene difettoso nella carenza combinata di fosforilazione ossidativa
al lungo braccio del cromosoma 3 usando il trasferimento di cromosomi mediato da microcellule
per identificare un normale cromosoma umano che potesse complementare funzionalmente il difetto biochimico
nei fibroblasti della paziente indice. Venne usata la
mappatura per delezione del cromosoma donatore in cloni isolati per la mappatura fine della regione genomica
contenente il gene di complemento. La
mappatura microsatellite con un panel di marcatori polimorfici
mostrava che uno solo dei cloni complementanti conteneva
il marcatore D3S1279, e che la linea di fibroblasti dal
paziente era omozigote per 2 marcatori. Questi dati
suggerirono che il gene candidato mapppava nella regione
3q22-q26.2.
GENETICA MOLECOLARE
Con analisi della sequenza del gene EFG1, che era stato mappato entro la regione critica per
carenza combinata di fosforilazione ossidativa,
Coenen ed altri (2004) identificarono una mutazione
omozigote asn174-to-ser nel EFG1 gene
(N174S;
606639.0001) in fratelli e sorelle colpiti.
Valente ed altri (2007) identificarono
eterozigosi composta per mutazioni nel EFG1 gene (606639.0002,
606639.0003) in un infante con carenza combinata di fosforilazione ossidativa.
RIFERIMENTI
- 1. Coenen, M. J. H.; Antonicka, H.; Ugalde,
C.; Sasarman, F.; Rossi, R.; Angelien Heister,
J. G. A. M.; Newbold, R. F.; Trijbels, F. J. M.
F.; van den Heuvel, L. P.; Shoubridge, E. A.;
Smeitink, J. A. M. :
- Fattore di allungamento mitocondriale G1 mutante e carenza combinata di fosforilazione ossidativa.
New Eng. J. Med. 351: 2080-2086, 2004.
PubMed ID :
15537906
- 2.
- Valente, L.; Tiranti, V.; Marsano, R. M.;
Malfatti, E.; Fernandez-Vizarra, E.; Donnini,
C.; Mereghetti, P.; De Gioia, L.; Burlina, A.;
Castellan, C.; Comi, G. P.; Savasta, S.;
Ferrero, I.; Zeviani, M. :
- Encefalopatia infantile e traslazione difettosa dei
fattori di allungamento mitocondriale
EFG1 e EFTu in pazienti con
mutazioni del
DNA mitocondriale. Am. J. Hum. Genet.
80: 44-58, 2007. Note: Erratum: Am. J. Hum.
Genet. 80: 580 solo, 2007.
PubMed ID :
17160893
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 16 febbraio 2004
REVISIONI
carol : 1 marzo 2007
alopez : 3 gennaio 2007
carol : 18 ottobre 2006
ckniffin : 18 ottobre 2006
carol : 10 ottobre 2006
tkritzer : 8 dicembre 2004
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