Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Higashitsuji ed altri (2002) identificarono il gene HSCO come una nuova proteina espressa in epatoma che accelera l'esportazione di NFKB (vedere
164011) dal nucleo e inibisce l'apoptosi dipendente da p53 (191170). Con mappatura per omozigosità e analisi genomiche integrative,
Tiranti ed altri (2004) identificarono HSCO,
conosciuto anche come D83198 (GenBank
D83198) come il gene nel cromosoma 19q13
responsabile per encefalopatia etilmalonica (602473)
quando mutato. Essi rinominarono il gene ETHE1 in considerazione della sua relazione
con la malattia. La proteina ETHE1 è una proteina filogeneticamente conservata
che condivide un alto grado di omologia con GLO2 (138760). Le analisi Northern blot mostrarono l'espressione ubiquitaria
della ETHE1 come un singolo trascritto di 1.000 nucleotidi approssimativamente.
La proteina
contiene una sequenza terminale N di 24 aminoacidi i cui residui mostrno similarità a quelli
dei principali peptidi
mitocondriali. La proteina ETHE1 è
mirata ai mitocondri e internalizzata dentro la matrice dopo la segmentazione
dipendente dall'energia del peptideprincipale.
Con una combinazione di mappatura per omozigosità,
integrazione di basi di dati genomici fisici e funzionali, e vagliatura per
mutazioni,
Tiranti ed altri (2004) identificarono il gene ETHE1 e la mutazione che è responsabile per encefalopatia etilmalonica (EE;
602473), una malattia
metabolica infantile devastante nella quale si rivelano alti livelli di acido etilmalonico neil
fluidi corporei, e l'attività della citocromo c ossidasi è diminuita nei muscoli
scheletrici. La grave conseguenze dei loro
malfunzionamenti indica un importante ruolo del
prodotto del gene ETHE1 nella omeostasi e nel metabolismo energetico
mitocondriale.
Tiranti ed altri (2004) mostrarono che il gene ETHE1 è localizzato in 19q13
con la mappatura per collegamento. Dalle caratteristiche cliniche e biochimiche
della
EE, essi assunsero che la proteina responsabile è
probabile sia coinvolta nel metabolismo mitocondriale. Poi escludendo i 2 tipi conosciuti
di geni che mappano in 19q13, selezionarono i geni candidati dalle proteine
previst con funzione sconosciuta, le quali possono
potenzialmente essere coinvolte nei mitocondri. Per questo, seguirono un
approccio genomico integrato che
era stato originalmente sviluppato (Mootha
ed altri, 2003) per identificare la LRPPRC (607544),
le mutazioni nelle quali sono responsabili per 1 forma
della carenza di citocromo c ossidasi (220111).
In accordo con questa strategia, venne dato un 'indice dei neighborhood'
a tutti i geni della regione critica; questo indice rifletteva le similarità delle loro RNA
espressione profili a quelle of conosciute mitocondriale
geni. Through sequenziazione del 7 esoni del gene ETHE1,
Tiranti ed altri (2004) trovato mutazioni omozigote in tutti probandi dal 4 famiglie
consanguinee originalmente usata per gene mappatura,
come pure in una quinta famiglia originalmente
presunta non consanguinei. Il probando in una sesto
famiglia era a composizione eterozigote. Mutazioni
erano anche trovato in 8 aggiuntive probandi belonging to 4 consanguineo e 2 non consanguinei
famiglie, come pure in 4 non imparentati
singleton pazienti. Most del 16 mutazioni differenti
erano perdita-of-funzione mutazioni producenti a stop, a
frameshift, o aberrante splicing. In una famiglia consanguinea, l'intera gene era mancante, e in 2
altri, esone 4 era mancante in entrambi alleli. Essi scoprirono 6 mutazioni missenso, tutti predicendo
aminoacidi cambia in altamente conservata posizione.
Even though encefalopatia etilmalonica è stata descritta principalmente in famiglie dal Mediterranean
basin e the penisola arabica,
Tiranti ed altri (2004) ottennero nessuna
evidenza di l'esistenza di un aplotipo ancestrale o
Un insieme of mutazioni comuni nei loro cohort dei pazienti con EE. Poiché the rapporto iniziale, no più
che 30 casi di EE era stata descritta worldwide,
portante all'assunzione che EE è una molto rare
malattia. Comunque, la reale incidenza of questa
malattia could sono state significativamente
sottostimata perché il fenotipo biochimico era
incorrettamente attribuito ad altre malattie metaboliche,
particolarmente difetti del mitocondriale
flavoproteina trasferitrice di elettroni percorso.
In un paziente con encefalopatia etilmalonica (602473)
da un famiglia consanguinea,
Tiranti ed altri (2004) trovato a 487C-T
transizione nell'esone 4 del gene ETHE1, previsti to
result in un arg163-to-trp scambio di amminoacidi
(R163W). la stessa mutazione missenso vennero trovate
in 2 altre non imparentati probandi. La aplotipi
in queste casi differiva from ogni altre, suggerendo
che la mutazione event avvenne either
indipendentemente o in una molto ancient comune
progenitori.
In un paziente con encefalopatia etilmalonica (602473)
da un famiglia consanguinea,
Tiranti ed altri (2004) trovato un cambiamento
del codone di iniziazione from ATG (met) to ATT (ile).
In un paziente con encefalopatia etilmalonica (602473)
da un famiglia consanguinea,
Tiranti ed altri (2004) identificarono una inserzione da 1-bp, 604_605insG, nell'esone 6 del gene ETHE1, previsti to result in frameshift e premature
terminazione (V202fsX220).
In un paziente con encefalopatia etilmalonica (602473)
da un non consanguinei famiglia,
Tiranti ed altri (2004) trovato eterozigosi
composta per una 221_222insA mutazione nell'esone
2 del gene ETHE1 ed una 440_450del11 mutazione
nell'esone 4. Questo mutazioni erano state previste to result in trascritti cambia tyr74-to-stop (Y74X)
e H147fsX176, rispettivamente. la stessa Y74X
mutazione vennero trovate in omozigote state in
un'altra paziente.
Una nuova proteina sovraespressi in
epatoma accelera l'esportazione di NF-kappa B dal
nucleo e inibisce p53-l'apoptosi dipendente da.
Cancer Cell 2: 335-346, 2002.
PubMed ID :
12398897
2. Mootha, V. K.; Lepage, P.; Miller, K.;
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Delmonte, T.; Villeneuve, A.; Sladek, R.; Xu,
F.; Mitchell, G. A.; Morin, C.; Mann, M.;
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Lander, E. S. :
Identificazione di un gene umano causante
carenza di citocromo c ossidasi con la genomica integrativa. Proc. Nat. Acad. Sci.
100: 605-610, 2003.
PubMed ID :
12529507
L'encefalopatia etilmalonica è causata da
mutazioni in ETHE1, un gene codificante una proteina della
matrice mitocondriale. Am. J.
Hum. Genet. 74: 239-252, 2004.
PubMed ID :
14732903
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 6 febbraio 2004
REVISIONI
carol : 26 agosto 2005
alopez : 10 febbrao 2004
alopez :9 febbraio 2004
