Altre denominazioni e acronimi
MICROCEFALIA AMISH LETALE Locus della mappa genica
17q25.3
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) per l'evidenza che la microcefalia Amish letale
è dovuta a mutazioni nel gene SLC25A19 (606521),
il quale codifica un portatore desossinucleotide mitocondriale (DNC) codificato
dal nucleo.
Kelley ed altri (2002) descrivono una malattia metabolica tra gli Amish del Vecchio Ordine
nella contea di Lancaster in Pensilvenia, caratterizzata da grave
microcefalia congenita, morte entro il primo anno,
e grave aciduria chetoglutarica 2. La malattia
era segregata come autosomica recessiva ed aveva una incidenza insolitamente alta di almeno 1
ogni 500
nati. Quando gli infanti stavano bene, i profili degli
acidi organici nelle urine mostravano isolate, estreme elevazione
del acido chetoglutarico 2. Tuttavia, durante i malesseri virali altrimenti
semplici, gli infanti sviluppavano spesso acidosi metabolica, alla quale talvolta
seguiva un decorso letale. La MRI craniale di 1 paziente
mostrava un cervello liscio, immaturo, simile a quello di un feto di 20 settimane eccetto per una moderate grado di ipoplasia vermale cerebellare.
L'esame della chetoglutarato deidrogenasi 2 (203740)
in linfoblasti coltivati di 1 paziente mostrava
normale attività.
Rosenberg ed altri (2002) stabilirono che almeno
61 infanti colpiti erano nati nei precedenti 40
anni in 23 nuclei familiari. I bambini colpiti
avevano la circonferenza del capo che era da 6 a 12 SD inferiore alla media della popolazione. Gli autori ipotizzarono
che i livelli aumentati dell' alfa-chetoglutarato
potevano essere il risultato di un difetto nel complesso della alfa-chetoglutarato
deidrogenasi , la quale comprende 3 enzimi: 2-ossoglutarato deidrogenasi, diidrolipoamido succiniltrasferasi (126063),
e diidrolipoamido deidrogenasi (238331).
Questi geni vennero esclusi sulla base di associazioni genetiche e delle analisi dell'aplotipo. infatti, le analisi
di associazione mapparono
al 17q25.
Rosenberg ed altri (2002) identificarono una lista di geni candidati posizionalmente, comprendenti
l'intera lunghezza di 7
cDNA, 3 insiemi EST, e 11 geni previsti. Gli autori ragionando che poiché l'alfa-chetoglutarato è una componente del ciclo di Krebs,
le anormalità dell'alfa-chetoglutarato in MCPHA potevano
essere una indicazione di disfunzione mitocondriale.
Due dei geni nell'elenco dei candidati, SLC25A19 (DNC)
e ATP5H, codificano proteine con funzioni mitocondriali conosciute e di conseguenza erano candidati particolarmente attraenti. La regione codificante del
gene ATP5H era normale, ma
Rosenberg ed altri (2002) identificarono un cambiamento di un nucleotide
omozigote nella regione codificante del DNC in un bambino colpito (606521.0001).
RIFERIMENTI
- 1. Kelley, R. I.; Robinson, D.;
Puffenberger, E. G.; Strauss, K. A.; Morton, D.
H. :
- Microcefalia Amish letale : Una nuova
malattia metabolica con grave microcefalia congenita e aciduria chetoglutarica 2.
Am. J. Med. Genet. 112: 318-326, 2002.
PubMed ID :
12376931
- 2. Rosenberg, M. J.; Agarwala, R.; Bouffard,
G.; Davis, J.; Fiermonte, G.; Hilliard, M. S.;
Koch, T.; Kalikin, L. M.; Makalowska, I.;
Morton, D. H.; Petty, E. M.; Weber, J. L.;
Palmieri, F.; Kelley, R. I.; Schaffer, A. A.;
Biesecker, L. G. :
- Un portatore desossinucleotide mutante è
associato con la microcefalia congenita.
Nature Genet. 32: 175-179, 2002.
PubMed ID :
12185364
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 settembre 2002
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 settembre 2002
REVISIONI
alopez : 13 giugno 2005
alopez : 18 ottobre 2002
carol : 18 settembre 2002
tkritzer : 6 settembre 2002
tkritzer : 3 settembre 2002
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