Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la malattia è causata da mutazione nel
gene per la fumarato idratasi (FH;
136850). Mutazioni nello stesso gene causano leiomiomatosi cutanee ed uterine
MULTIPLE ereditarie (150800)
e leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali (605839).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Zinn ed altri (1986) riportarono il caso di un
infante con encefalopatia mitocondriale il
quale presentava a 1 mese di età crescita
insufficiente, ritardo dello sviluppo, ipotonia,
atrofia cerebrale, acidemia lattica e piruvica, e
aciduria fumarica. Il paziente morì a 8 mesi.
I mitocondri isolati dai muscoli scheletrici
mostravano difetti selettivi nell'ossidazione di glutamato e succinato, mentre i mitocondri isolati del fegato
li ossidavano normalmente. L'attività della fumarasi era virtualmente assente nei mitocondri di
entrambe le fonti. Gli omogenati di fegato e muscoli
mostravano inoltre molto ridotta l'attività della fumarasi,
indicante che era carente anche la forma citosolica dell'enzima. Si pensò che le differenze
nella accumulazione intramitocondriale negli organi della fumarasi si
spiegassero con i difetti ossidativi selettivi osservati nei muscoli scheletrici e non
nei mitocondri del fegato.
Whelan ed altri (1983) riportarono di isolata
acidemia fumarica in fratello e sorella adulti con ritardo mentale
e difficoltà di linguaggio. Gli autori attribuirono l'aumento della escrezione urinaria
ad un difetto nel filtraggio renale; l'attività della fumarasi non venne accertata.
Petrova-Benedict ed altri (1987) riportarono di un caso di carenza di fumarasi in un
bambino mentalmente ritardato il quale presentava a 6 mesi di età
ipotonia, microcefalia, e ritardo nello sviluppo. La fumarasi era carente in entrambi
i compartimenti mitocondriale
e citosolico, ma l'enzima citosolico appariva essere più gravemente colpito.
Snodgrass (1987) commentarono sul manifestarsi di
lieve iperammoniemia nella carenza di fumarasi.
Gellera ed altri (1990) descrissero le
caratteristiche cliniche della carenza di fumarasi. Un ragazzo di 7 mesi morì in uno
stato di demenza dopo un
decorso clinico caratterizzato da attacchi
epilettici generalizzati, deterioramento psicomotorio, e acidemia fumarica.
Venne trovata una marcata carenza di entrambe le fumarasi mitocondriale e citosolica nei muscoli scheletrici, cervello,
cerebello, cuore, reni, fegato, e colture di
fibroblasti. In questi tessuti era presente materiale di reazione anti-fumarasi in
quantità trascurabile.
EREDITARIETA'
Nel caso riportato da
Petrova-Benedict ed altri (1987), i genitori del
bambino colpito erano primi cugini. Nel caso
riportato da
Gellera ed altri (1990), l'ereditarietà autosomica recessiva era supportata dai risultati
dell'attività della fumarasi da 30 al 50% del normale in entrambe
le forme mitocondriale e citosolica delle colture di fibroblasti
dei genitori.
GENETICA MOLECOLARE
Bourgeron ed altri (1993) identificarono una
mutazione nel gene per la fumarasi (136850.0002)
in 2 pazienti con encefalopatia progressiva
associata alla carenza di fumarasi.
Coughlin ed altri (1993) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 793 la quale
produceva una sostituzione di alanina con treonina (136850.0001)
in un paziente con carenza di fumarasi.
Mutazioni del gene per la fumarasi in due
fratelli e sorelle con encefalopatia progressiva
e carenza di fumarasi. J. Clin. Invest.
93: 2514-2518, 1994.
PubMed ID :
8200987
Caratterizzazione molecolare della carenza di fumarasi in due bambini con encefalopatia progressiva.
(Estratto) Am. J. Hum.
Genet. 53 (suppl.): A891 solo, 1993.
3. Coughlin, E. M.; Chalmers, R. A.;
Slaugenhaupt, S. A.; Gusella, J. F.; Shih, V.
E.; Ramesh, V. :
Identificazione di un difetto molecolare in un
paziente con carenza di fumarasi e mappatura del
gene per la fumarasi. (Estratto) Am. J. Hum.
Genet. 53 (suppl.): A896 solo, 1993.
4. Gellera, C.; Uziel, G.; Rimoldi, M.;
Zeviani, M.; Laverda, A.; Carrara, F.; DiDonato,
S. :
La carenza di fumarasi è una encefalopatia autosomica
recessiva che colpisce entrambi gli enzimi
mitocondriale e citosolico. Neurologia 40: 495-499, 1990.
PubMed ID :
2314594
5. Petrova-Benedict, R.; Robinson, B. H.;
Stacey, T. E.; Mistry, J.; Chalmers, R. A. :
Carenza dell'attività della fumarasi in un infante
con acidemia fumarica e la sua distribuzione fra le
differenti forme dell'enzima visto alla focalizzazione isoelettrica. Am. J. Hum. Genet. 40:
257-266, 1987.
PubMed ID :
3578275
Aciduria fumarica: Una nuova aciduria organica, associato con ritardo mentale e
danneggiamento del linguaggio. Clin. Chim. Acta
132: 301-308, 1983.
PubMed ID :
6616883
