*606521	Esami genetici
FAMIGLIA DEI 25 PORTATORI DI SOLUTI ( PORTATORE DEL DESOSSINUCLEOTIDE MITOCONDRIALE), MEMBRO 19; SLC25A19

Altre denominazioni e acronimi

PORTATORE MITOCONDRIALE DI DESOSSINUCLEOTIDE ; DNC
PROTEINA MITOCONDRIALE DI DISACCOPPIAMENTO 1; MUP1

Locus della mappa genica 17q25.3

CONTENUTO

CLONAZIONI

La membrana interna dei mitocondri contiene una famiglia di proteine che trasportano varie sostanze, dentro e fuori dalla matrice, compresi i desossinucleotidi. Con analisi filogenetiche e ricerche in database EST per proteine trasportatrici mitocondriali e portatore del nucleotide adenina (ANC; vedere la sequenza simil-103220), Dolce ed altri (2001) ottennero un cDNA codificante SLC25A19, che loro chiamarono DNC. La proteina dedotta di 320-aminoacidi, proteina DNC transmembranale-6, la quale è identica al 22% agli ANC dei mammiferi, contiene un box P, il quale si trova nel dominio DNA-legante dei recettori nucleari. Le analisi con SDS-PAGE mostravano che la proteina ricombinante purificata ha una massa molecolare apparente di 36 kD. Le analisi funzionali mostravano che il DNC catalizza il trasporto di tutti 4 i desossinucleotidi difosfati (dNDP) e, meno efficientemente, i corrispondenti dNTP nello scambio con i dNDP, ADP, o ATP. Non trasporta i dNMP, gli NMPs, i desossinucleosidi, i nucleosidi, le purine, o le pirimidine. Le analisi RT-PRC rivelarono l'espressione del DNC in tutti tessuti provati eccetto la placenta, con più alti livelli nel colon, nei reni, nei polmoni, nei testicoli, nella milza, e nel cervello. Le analisi immunoblot identificarono l'espressione nei mitocondri dei reni, fegato, e polmone di ratto. Dolce ed altri (2001) proposero che la maggior efficienza di DNC nello scambio dei didesossi NTP suggerisce che il ddNDP potrebbe essere il substrato meglio trasportato da DNC e che il DNC può essere coinvolto direttamente nella citotossicità degli analogi nucleosidici antivirali ed anticancro.

STRUTTURA GENICA

Con analisi PCR e analisi della sequenza genomica, Iacobazzi ed altri (2001) determinarono che il gene SLC25A19 contiene 9 esoni e spazia 16,5 kb. L'analisi RT-PRC suggerì l'esistenza di varianti di splicing al 5-prime end.

MAPPATURA

Usando FISH, Iacobazzi ed altri (2001) mapparono il gene SLC25A19 to 17q25.3.

GENETICA MOLECOLARE

Rosenberg ed altri (2002) trovarono che la mutazione nel gene SLC25A19 è la causa della microcefalia Amish (MCPHA; 607196).

MODELLO ANIMALE

Lindhurst ed altri (2006) trovarono che il topo knockout per Slc25a19 aveva il 100% di letalità prenatale degli embrioni il 12o giorno. Gli embrioni colpiti avevano difetti nelle chiusure dei tubi nervosi con creste delle pieghe nervose, insufficienza del sacco vitellino eritropoietico, e aumento dell'alfa-chetoglutarato nel fluido amniotico. I mitocondri di questi animali mostravano normali livelli di RNA e DNA, suggerendo che il trasporto di queste molecole non sia un ruolo primari di Slc25a19. In contrasto, i mitocondri di questi animali e da cellule dei pazienti con MCPHA avevano, rispettivamente una non rintracciabilità e livelli diminuiti della tiamina pirofosfato, provocanti disfunzione del complesso della alfa-chetoglutarato deidrogenasi (vedere 126063). Le risultanze indicavano che il trasporto di queste molecole è una funzione candidata per il Slc25a19.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 MICROCEFALIA, AMISH TIPO [SLC25A19, GLY177ALA]

Rosenberg ed altri (2002) dimostrarono che la microcefalia Amish letale (607196) è causata da omozigosità per una trasversione 530G-C nel gene SLC25A19, prevista produrre una sostituzione da gli177 ad ala (G177A) nella proteina prodotta.

RIFERIMENTI

1. Dolce, V.; Fiermonte, G.; Runswick, M. J.; Palmieri, F.; Walker, J. E. :

Il portatore di desossinucleotide mitocondriale umano ed il suo ruolo nella tossicità dei nucleosidi antivirali. Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 2284-2288, 2001.
PubMed ID : 11226231
 

2. Iacobazzi, V.; Ventura, M.; Fiermonte, G.; Prezioso, G.; Rocchi, M.; Palmieri, F. :

Organizzazione genomica e mappatura del gene (SLC25A19) codificante il portatore desossinucleotide mitocondriale umano (DNC). Cytogenet. Cell Genet. 93: 40-42, 2001.
PubMed ID : 11474176
 

3. Lindhurst, M. J.; Fiermonte, G.; Song, S.; Struys, E.; De Leonardis, F.; Schwarzberg, P. L.; Chen, A.; Castegna, A.; Verhoeven, N.; Mathews, C. K.; Palmieri, F.; Biesecker, L. G. :

Knockout per  Slc25a19 causa deplezione della tiamina pirofosfato mitocondriale, letalità embrionica, malformazioni del CNS, e anemia. Proc. Nat. Acad. Sci. 103: 15927-15932, 2006.
PubMed ID : 17035501
 

4. Rosenberg, M. J.; Agarwala, R.; Bouffard, G.; Davis, J.; Fiermonte, G.; Hilliard, M. S.; Koch, T.; Kalikin, L. M.; Makalowska, I.; Morton, D. H.; Petty, E. M.; Weber, J. L.; Palmieri, F.; Kelley, R. I.; Schaffer, A. A.; Biesecker, L. G. :

Un portatore desossinucleotide mutante è associato con la microcefalia congenita. Nature Genet. 32: 175-179, 2002.
PubMed ID : 12185364

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 9 novembre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 29 agosto 2002

DATA DI CREAZIONE

Paul J. Converse : 30 gennaio 2001

REVISIONI

wwang : 20 novembre 2006
ckniffin : 9 novembre 2006
tkritzer : 6 settembre 2002
tkritzer : 3 settembre 2002
terry : 29 agosto 2002
mgross : 30 gennaio 2001

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