Locus della mappa genica
20p13-p12.3
CONTENUTO
pantotenato chinasi è un essenziali regolatorio
enzima in CoA biosintesi, catalyzing the citosolici
fosforilazione of pantotenato (vitamin B5),
N-pantothenoylcysteine, e pantetheine. CoA è le maggiori acil portatore, playing a centrale ruolo in
intermediary e acidi grassi metabolismo. In entrambi
lievito e fly, ogni con solo 1 pantotenato chinasi
gene, the null mutante è inviable.
CLONAZIONI
Usando le analisi collegate di un si estendeva Amish
linee ereditarie,
Taylor ed altri (1996) definito un intervallo on
20p13 che contiene il gene mutante nella malattia di Hallervorden-Spatz (234200).
Zhou ed altri (2001) avvicinarono la regione critica per la malattia by genotyping polimorfiche
microsatellite marcatori in famiglie colpite. Le analisi
dei candidati geni in questo 1.4-Mb regione led al
identificazione nel indice famiglia di un 7-bp
delezione nel sequenza codificante di un gene con
omologia to murine pantotenato chinasi-1. PANK2 è
una membro di un famiglia of eucariotiche geni
consistente di un gruppo of 6 esoni che codificano
omologhi proteine core, preceded da una serie of
alternate initiating esoni, alcuni dei quali codificano
unique terminale N peptidi. Con 5-prime RACE e EST
analisi,
Zhou ed altri (2001) trovato evidenze per almeno
5 initiating esoni per PANK2, ma solo 1 di questi,
esone 1C, ha un open griglia di lettura con potenziale
iniziazione codoni che splices in-frame to esone 2.
Zhou ed altri (2001) trovato a sequenza simili
con quanto of umano PANK2 in topo, con omologia nel
derivati sequenza di aminoacidi extending al leucina
codone al nucleotide 31 ma diverging 5-prime of it.
There è precedence per the use di un leucina
initiating codone in esseri umani, la quale è probabilmente read
da una metionina tRNA. La leucina codone è fiancheggiata da una reasonable iniziazione consensus sequenza.
Zhou ed altri (2001) anche notarono la presenza
di un gambo-ansa struttura 14 nucleotidi a valle from questo leucina, the locazione della quale E' stato dimostrato to aumenta traslazione iniziazione a
nonconserved AUG e non-AUG iniziazione codoni. La
topo gambo-ansa sequenza è quasi identiche, con
solo 3 nucleotide cambia, 2 nel postularono ansa del
gambo ansa e 1 che cambia a GC in una GU paia di basi , la
quale implica strutturali conservazione. Poiché di
questo forte conservazione,
Zhou ed altri (2001) proposero che la CUG may
serve come un alternative codone di iniziazione per
traslazione in aggiunta ad una del metionina codoni
a valle. There è anche a 22-bp palindrome a the
giunzione of spliced esoni 1C e 2. Questo sequenza may
forma a forcina struttura e thus spiegavano perché most
PANK2 ESTs terminate proprio 3-prime del palindrome.
Zhou ed altri (2001) speculato che questa
sequenza may serve a regolatorio funzione. PANK2 è
ubiquitariamente espresso, includendo in retina e
infante gangli basali.
Zhou ed altri (2001) fornirono evidenze per
pantothenic chinasi attività in PANK2 by mostrante che il gene umano PANK2 può recuperare the
temperature-sensitive E. coli pantotenato chinasi
mutante.
STRUTTURA GENICA
Hortnagel ed altri (2003) determinarono the
esone-introne struttura del umano gene PANK2 e
identificarono 2 alternativamente usata prima esoni. La
provocante trascritti codificano distinta isoforme of
PANK2, una della quali carries un terminale N
extension con una previsti mitocondriale targeting
segnale. Un in vitro import analisi e in vivo
immunolocalizzazione esperimenti dimostrarono a
localizzazione mitocondriale of questo isoforma. Gli
autori conclusero che la sintomi osservarono in
pantotenato chinasi-associato neurodegenerazione (234200)
può essere causata da una carenza di the
mitocondriale isoforma; they ulteriori postularono l'esistenza di un complete intramitocondriale percorso
per de novo sintesi del coenzima A.
GENETICA MOLECOLARE
Zhou ed altri (2001) identificarono 3 nonsenso
mutazioni nell'esone 1C del gene PANK2 in individui colpiti con classiche malattia di Hallervorden-Spatz
(234200),
conosciuta anche come pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione (PKAN), ma non nei controlli.
In l'originale paziente con HARP sindrome (607236)
riportata da
Higgins ed altri (1992),
Ching ed altri (2002) identificarono
omozigosità per una mutazione nel gene PANK2 (606157.0011).
HARP sindrome condividono molti clinico e radiographic
caratteristiche con PKAN, ma è distinguesse by uno specifico lipoprotein anormalità. La mutazione
identificarono by
Ching ed altri (2002) confermarono che HARP
sindrome è parti del PKAN malattia spettro.
Hayflick ed altri (2003) condusse clinico
valutazione e mutazione screen del gene PANK2 on 123
pazienti from 98 famiglie con una diagnosi of
Hallervorden-Spatz sindrome, classificati sulla base
of clinico valutazione come vi fosse classiche
malattia (caratterizzata da precoce insorgenza con
rapida progressione) o atipiche malattia
(successivamente insorgenza con lenta progressione).
PANK2 mutazioni vennero trovati in 66 del 98
famiglie. Of 49 famiglie whose membri aveva
classiche malattia, tutti aveva mutazioni in PANK2.
Of 49 famiglie whose membri aveva atipiche malattia,
mutazioni vennero trovati in 17 (35%). Mentre
pressoché tutti mutazioni in pazienti con atipiche
malattia porta a aminoacidi cambia, quelle in pazienti
con classiche malattia più spesso producevano in
previsti proteina troncazione. I pazienti con
atipiche malattia il quale aveva PANK2 mutazioni erano più
probabile avere preminenti speech-correlati e sintomi
psichiatrici che pazienti con classiche malattia o
mutazione-negative pazienti con atipiche malattia.
In tutti i pazienti con pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione, whether classiche o atipiche,
T2-weighted MRI del cervello mostrava uno specifico
modello di iperintensità entro the hypointense
medial globus pallidus. Questo modello non venne visto in
ogni pazienti senza mutazioni. Predicted livelli of
pantotenato chinasi-2 proteina correlato con la gravità del malattia.
Nella 66 famiglie con mutazioni nel gene PANK2
studiati da
Hayflick ed altri (2003), 2 PANK2 mutazioni,
entrambi di loro mutazioni missenso, assommava per
una-terzo del malattia alleli, G411R (606157.0002)
e T418M (606157.0010).
G411R costituiva 31 malattia-correlati alleli in 27
famiglie. Eighty-una percento del 27 famiglie con la
G411R mutazione erano of europei discendenti. In 6
famiglie (4 con classiche malattia e 2 con atipiche
malattia), the G411R mutazione vennero trovate on una
cromosoma e no mutazione venne identificata on l'altro. Famiglie con solo 1 identificarono mutazione
non erano distinguishable da quello con 2. Alcune di
questi mutazioni erano una non rintracciabilità con la vagliatura metodo usata, per es., promotore
mutazioni. Sei del 9 famiglie con un singolo mutante
allele aveva solo l'allele con la G411R mutazione.
Questo osservazione è evidenti perché mutazioni in
entrambi alleli vennero trovate in quasi tutti
famiglie, e it suggerisce che G411R può essere
semidominant, con 1 allele sufficiente per causare
malattia data certain genetica retroterra. Against
questo ipotesi era il fatto che no malattia
fenotipo veniva osservata in G411R-eterozigoti
portatore genitori of le persone colpite.
In 16 pazienti con PKAN,
Pellecchia ed altri (2005) identificarono 12
mutazioni nel gene PANK2, includendo 5 nuove mutazioni. Essi non trovarono correlazioni genotipo/fenotipo .
Hartig ed altri (2006) identificarono omozigote
o eterozigoti composti PANK2 mutazioni in 48 of 72
pazienti con PKAN. Delezioni assommava per 4% of
mutato alleli. C'era a correlazioni fra
previsti perdita-of-funzione alleli e più precoce L'età di insorgenza della malattia.
MODELLO ANIMALE
Kuo ed altri (2005) generarono a topo knockout
del murine gene PANK2. Homozygous null topo
gradualmente sviluppato retinica degenerazione con
progressive fotorecettori decline,
significativamente più bassa scotopica a- e b-wave
ampiezza, diminuita cellule numero e distruzione del
esterna segmento, e ridotta pupillary costrizione
risposta. Homozygous maschio mutanti erano infertile dovuta a azoospermia, a condizione che non venne appreciated
in colpiti umani con pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione (234200).
In contrasto al umano, omozigote null topo
esibivano no gangli basali cambia o distonia. Con
immunochimiche, Pank2 era localizzata to
mitocondri in entrambi retina e spermatozoa.
.0001 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, 7-BP DEL, NT627]
In un individuo con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una frameshift
mutazione nell'esone 2 in omozigosità.
.0002 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, GLY411ARG]
PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA NEURODEGENERAZIONE,
ATYPICAL, INCLUSA
In 10 individui con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 1261 nell'esone 6 del
gene PANK2 provocante una glicina-to-arginina
sostituzione a codone 411 (G411R). It era anche visto
in 7 individui con atipiche PKAN.
.0003 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, TYR80TER]
In un individuo con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una C-to-G
trasversione al nucleotide 270 nell'esone 1C del
gene PANK2, provocante una tirosina-to-terminazione
sostituzione a codone 80 (Y80X). Questa mutazione
vennero trovate in eterozigosi composta con arg154
to tir (606157.0004)
e venne trovata anche in omozigosità.
.0004 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, ARG154TRP]
In un individuo con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) trovato a transizione C-a-T al nucleotide 490 del gene PANK2,
provocante una arg-to-trp sostituzione a codone
154 (R154W). Questo paziente era eterozigoti composti
per the Y80X mutazione (606157.0003).
.0005 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, ARG176CYS]
In un individuo con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una transizione C-a-T al nucleotide 556 del gene PANK2,
provocante una arg-to-cys sostituzione a codone
176 (R176C). Questo individuo era a composizione
eterozigote per the G411R mutazione (606157.0002).
.0006 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, SER361ASN]
In un individuo con classiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200)
il quale era eterozigoti composti per un R145W mutazione
(606157.0004)
nel gene PANK2,
Zhou ed altri (2001) identificarono una transizione G-con-A on l'altro allele, provocante una
ser361-to-asn (S361N) aminoacidi sostituzione.
.0007 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE, ATYPICAL [PANK2, SER240PRO]
In un individuo con atipiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una mutazione omozigote, una transizione T-con-C al
nucleotide 751 del gene PANK2, provocante una
serina-to-prolina sostituzione a codone 240 (S240P).
.0008 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE, ATYPICAL [PANK2, THR124ALA]
In un individuo con atipiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono un
transizione A con G al nucleotide 400 del gene PANK2, provocante una treonina-to-alanina
sostituzione a codone 124 (T124A).
.0009 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE, ATYPICAL [PANK2, ARG168CYS]
In un individuo con atipiche pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una transizione C-a-T al nucleotide 532of il gene PANK2,
provocante una arg-to-cys sostituzione a codone
168 (R168C). Questo paziente era eterozigoti composti
per the G411R mutazione (606157.0002).
.0010 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, THR418MET]
PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA NEURODEGENERAZIONE,
ATYPICAL, INCLUSA
In individui con entrambi tipiche e atipiche
pantotenato chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Zhou ed altri (2001) identificarono una transizione C-a-T al nucleotide 1283 del gene PANK2,
provocante una treonina-to-metionina sostituzione
a codone 418 (T418M). Questa mutazione vennero trovate
in omozigosità in 2 pazienti con classica PKAN, e
in eterozigosi composta con la G411R mutazione
(606157.0002)
in un individuo con atipiche PKAN.
Hayflick ed altri (2003) trovato the T418M
mutazione on 10 alleli in 6 of 66 famiglie con
PANK2 mutazioni causante Hallervorden-Spatz
sindrome.
.0011 HARP SINDROME [PANK2, ARG371TER]
In il paziente originalmente riportata da
Higgins ed altri (1992) con HARP sindrome (607236),
Ching ed altri (2002) dimostrarono omozigosità
per una transizione C-a-T al nucleotide 1111
nell'esone 5 del gene PANK2. La mutazione cambiando un
arginina codone in una del codone di stop all'amminoacido 371 e
accorciata PANK2 by 89 aminoacidi.
Ching ed altri (2002) sospettati che il paziente
era the discendenti di genitori consanguinei perché
they came da un village of 500 abitanti. Il
paziente dimostrarono grave spasticità e distonia
from prima fanciullezza. All'età di 10, lei era mostrato
avere retinopatia pigmentaria on funduscopic
esaminazione e the 'occhio di tigre' segni on cervello
MRI. Peripheral sangue smear e microscopia elettronica
dimostrarono marcata acanthocytosis che non venne due
ad un intrinsic erythrocyte proteina difetto. On
alto-risoluzione lipoprotein elettroforesi, lei
dimostrarono assenza del pre-beta frazione e normale
sangue livelli of colesterolo, trigliceridi, alto e
bassa densità lipoprotein colesterolo, e
apolipoproteins A, B, e E.
.0012 HARP SINDROME [PANK2, MET327THR ]
In un paziente con HARP sindrome (607236)
inizialmente riportata da
Orrell ed altri (1995),
Houlden ed altri (2003) identificarono eterozigosi composta per mutazioni nel gene PANK2: a
980T-C cambiamento nell'esone 4, provocante una
met327-to-thr (M327T) sostituzione, ed una splice site
mutazione (606157.0013).
Her non colpiti padre e 2 of his non colpiti fratelli
erano eterozigoti per the M327T mutazione.
.0013 HARP SINDROME [PANK2, IVS4, G-T, -1 ]
PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA NEURODEGENERAZIONE,
INCLUSA
In un paziente con HARP sindrome (607236)
inizialmente riportata da
Orrell ed altri (1995),
Houlden ed altri (2003) identificarono eterozigosi composta per mutazioni nel gene PANK2: a
G-to-T trasversione a the splice site dell'esone 5
(IVS4-1G-T), e M327T (606157.0012).
La madre della paziente e sorella, entrambi di loro avevano acanthocytosis e hypoprebetalipoproteinemia
senza neurologici anormalità, erano eterozigoti per
the splice site mutazione.
Houlden ed altri (2003) notarono che la IVS4
mutazione erano state riportate in 2 pazienti con
classiche pantotenato chinasi-associato
neurodegenerazione (234200)
(Hayflick
ed altri, 2003), thus confermando che la 2
malattie sono allelic.
.0014 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, 3-BP DEL, 1142GAG ]
In membri colpiti from 4 olandese famiglie con
pantotenato chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Rump ed altri (2005) identificarono una 3-bp
delezione (1142delGAG) nel gene PANK2. La in-frame
delezione è previsti to result in sostituzione of
arg371 e glu372 con una glutamina nel catalitica
dominio della proteina. Cinque pazienti from 3 famiglie
erano omozigote per la mutazione. Il paziente dal
fourth famiglia era eterozigoti composti per la
delezione e un secondo mutazione (S68X;
606157.0015). Haplotype analisi suggerì un effetto fondatore che sorse in Friesland, a northern
province dell'Olanda, a the iniziante del ninth
century, approssimativamente 38 generazioni ago.
.0015 PANTOTENATO CHINASI-ASSOCIATA
NEURODEGENERAZIONE [PANK2, SER68TER ]
In una olandese paziente con pantotenato
chinasi-associato neurodegenerazione (234200),
Rump ed altri (2005) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel gene PANK2: a
3-bp delezione (606157.0014)
ed una 233C-A trasversione, provocante una
ser68-to-ter (S68X) sostituzione. Il paziente aveva
una grave forma del malattia e morì all'età di 12
anni.
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Nature Genet. 28: 345-349, 2001.
PubMed ID :
11479594
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 31 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 aprile
2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 marzo 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 agosto 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 3 gennaio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 3 febbraio 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 gennaio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 settembre 2002
DATA DI CREAZIONE
Ada Hamosh : 30 luglio 2001
REVISIONI
alopez : 2 novembre 2007
terry : 31 ottobre 2007
wwang : 19 aprile 2006
ckniffin : 11 aprile 2006
wwang : 14 marzo 2006
ckniffin : 2 marzo 2006
wwang : 23 agosto 2005
ckniffin : 16 agosto 2005
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tkritzer : 6 febbraio 2004
ckniffin : 3 febbraio 2004
cwells : 18 novembre 2003
terry : 24 gennaio 2003
alopez : 1 novembre 2002
carol : 18 settembre 2002
tkritzer : 17 settembre 2002
tkritzer : 17 settembre 2002
terry : 3 settembre 2002
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