Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Twinkle è una proteina mitocondriale con
strutturali similarità al phage T7 primase/helicase
(GP4) e altre hexameric anello helicases. La twinkle
proteina colocalizza con mtDNA in mitocondriale
nucleoids, e its name derives dal inusuale
localizzazione modello reminiscent of twinkling
stars (Spelbrink
ed altri, 2001).
CLONAZIONI
Spelbrink ed altri (2001) identificarono il gene C10ORF2, la quale codifica una proteina simili
to T7 GP4, by ricerche per open fasi di lettura (ORFs)
in una regione collegato to PEOA3 (609286)
on 10q24. C10ORF2 ha a mitocondriale sequenza bersaglio a il terminale N. La prevista
intera-lunghezza proteina, la quale gli autori
denominati twinkle, ha 684 aminoacidi con una
massa molecolare di 77 kD.
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
splice variante provocante dal use di un a valle
esone 4 sito donatore di splicing che porta in una 43-bp
inserzione fra the regular esone 4-esone 5 sequenza.
la proteina codificato delle variante mRNA, la
quale gli autori chiamato twinky, ha una massa molecolare of 66 kD e ha 582 aminoacidi; it lacks
residui 579 attraverso 684 e terminates con 4 unique
aminoacidi. Entrambi cDNA varianti, quando espresso
transientemente in HEK293T cellule, diretto la sintesi
di proteine chiuse al aspetti molecolari masses.
Gli autori trovarono che C. elegans e Drosophila hanno
simili proteine, anche correlati to T7 GP4. S. pombe ha alcuni omologhi con bassa similarità, ma
Spelbrink ed altri (2001) could non
identificarono una correlati sequenza in S. cerevisiae.
Molteplici sequenza alignment del vari proteine
mostrava la più grande similarità nel dominio responsabili
per helicase attività nel phage T7 proteina, la
quale è localizzata in its terminale C. Il grado of
identità fra the umano e un parziale topo sequenza
è approssimativamente 85%, mentre the identità fra
the mammiferi e vertebrate sequenze è 35 to 40%. Le analisi Northern blot scoprirono intera-lunghezza mRNAs
of 4 kb, significativamente larger che la 2.1-kb
ORF. Twinkle era espresso a alto relative livelli
nei muscoli scheletrici e pancreas ed a bassi livelli
nel cuore. La relative livello of twinkle espressione
nei muscoli scheletrici era probabilmente
sottostimata perché del forte crossreacting
alfa-actin mRNA specie proprio al di sotto the beta-actin
mRNA. Twinkle è localizzata to mitocondriale
nucleoids e mostra un inusuale localizzazione modello
reminiscent of twinkling stars. Le cellule sovraesprimevano
twinkle aveva a modestamente aumentati mtDNA helicase
attività. La funzione of twinkle era presunta
essere critica per lifetime mantenimento of umano
integrità mitocondriale.
GENETICA MOLECOLARE
In una famiglia finnica ed una Pakistani famiglia con
l'oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (PEOA3;
609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono 2
differente eterozigoti mutazioni nel gene C10ORF2 (606075.0001
e
606075.0002, rispettivamente). Nove aggiuntive
eterozigoti mutazioni nel gene C10ORF2 (vedere, per
es.,
606075.0003-606075.0007)
vennero identificati in 9 non imparentati italiane
PEO famiglie e 1 inglesi PEO famiglia out of over 70
PEO famiglie provarono.
Uno dei mutazioni identificarono by
Spelbrink ed altri (2001) era a val368-to-ile
(V368I) cambiamento, trovato in 2 Sicilian famiglie con
PEO. Comunque,
Arenas ed altri (2003) riportarono che essi
trovarono la stessa cambiamento in 1.2% di un normale
controllo popolazione e conclusero che la cambiamento è
una nonpathogenic polimorfismo. Una probando from 1 delle famiglie con la mutazione era successivamente
trovato avere mutazioni nel gene POLG (174763),
che venne presumibilmente la malattia-causante gene.
In una sporadico paziente con PEO,
Van Goethem ed altri (2003) identificarono una
eterozigoti arg334-to-gln sostituzione nel gene C10ORF2 (R334Q;
606075.0008) cooccurring con una eterozigoti
gly848-to-ser mutazione nel gene POLG (G848S;
174763.0006). Entrambe le mutazioni erano assenti in
180 Belgian controllo cromosomi. No mutazioni vennero
trovati nel gene ANT1 (SLC25A4;
103220).
Hudson ed altri (2005) identificarono una
mutazione nel gene C10ORF2 (606075.0010)
in un paziente con sensorie ataxic neuropatia,
disartria, e oftalmoplegia (SANDO;
607459).
MODELLO ANIMALE
Tyynismaa ed altri (2004) riportarono che
Twinkle espressione modelli non sono conservato fra
umano e topo ma sono synchronized con la adiacente
gene Mrpl43, suggerendo a condivisero promotore. Gli
autori generarono 2 topi transgenici linee
sovraesprimevano di tipo selvatico Twinkle. Increased
espressione of Twinkle nei muscoli e cuore aumentati
mtDNA copy numero up to 3 volte più alta che
controlli, più che ogni altre fattore riportarono to
date. In cellule coltivate umane, ridotta espressione
of Twinkle by RNA interferenza mediato a rapida drop
in mtDNA copy numero, ulteriori supporting the in vivo
risulta. Gli autori conclusero che Twinkle helicase
è essenziali per mtDNA mantenimento e che it può
essere a chiave regolatore del mtDNA copy numero nei mammiferi.
Tyynismaa ed altri (2005) generarono topi transgenici sovraesprimevano topo Twinkle dovuta ad una mutazione
corrispondenti al PEO-associato mutazioni ala359
to thr (A359T;
606075.0003) e duplicazioni of aminoacidi 352 to
364 (606075.0001)
in esseri umani. Molteplici delezioni del mtDNA
accumulavano nel tessuti of topo mutante, provocante
in progressive respiratoria disfunzione e cronica
a tarda insorgenza malattia mitocondriale a partire ad 1 anno di età. La muscoli of topo mutante faithfully
replicato caratteristiche della pazienti PEO. Questo
topo aveva progressive carenza di citocromo c
ossidasi in distinta neuronale popolazioni, ma they
non display premature invecchiamento.
.0001 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, 39-BP DUP ]
In membri colpiti di un famiglia finnica con
PEOA3 (609286)
originalmente riportata da
Suomalainen ed altri (1992),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una 39-bp
duplicazioni a nucleotidi 1053-1092 del gene C10ORF2, provocante una duplicazioni of aminoacidi
352-364 of twinkle. C'era complete segregazione
of questo duplicazioni con la malattia fenotipo in
questo linee ereditarie. La mutazione non venne identificata
in over 400 finnica controlli. individuos con questo
duplicazioni aveva depressione ritardata grave e
avoidant personality caratteristiche in aggiunta to
PEO. Tre autopsies from membri della famiglia mostrava
la più alta quantitativo di delezioni nel mtDNA nel corteccia cerebrale e gangli basali (approssimativamente 60% del mtDNA totale), seguita by muscoli scheletrici e
cuore, con solo piccole quantità in reni. Questo
distribuzione, comunque, non correspond esattamente con
il modello of twinkle espressione, arguing per
variabile sensibilità of differente tessuti to
twinkle disfunzione.
.0002 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, ALA475PRO ]
In membri colpiti di un Pakistani famiglia
riportata da
Li ed altri (1999) con PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
eterozigoti 1423G-C trasversione nel gene C10ORF2,
provocante una ala475-to-pro (A475P) sostituzione.
Questo mutazioni non venne identificata in 194
controlli of vari ethnic origine, includendo 88 of
Pakistani/Indian origine.
.0003 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, ALA359THR ]
In membri colpiti di un grandi, famiglia consanguinea italianea segregante autosomica dominante
PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono un
ala359-to-thr (A359T) sostituzione nel twinkle
proteina. Due omozigote individui aveva a più grave
fenotipo con più precoce insorgenza che their
eterozigoti parenti. Questa mutazione non vennero
trovate in un gruppo di controllo of 100 individui.
.0004 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, TRP474CYS ]
In membri colpiti di un linee ereditarie segregante
autosomica dominante PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
trp474-to-cys (W474C) sostituzione nel twinkle
proteina. Questa mutazione non venne identificata
in 100 controlli.
.0005 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, TRP315LEU ]
In membri colpiti di un linee ereditarie segregante
autosomica dominante PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
trp315-to-leu (W315L) sostituzione nel twinkle
proteina. Questa mutazione era in una moderatamente
conservato segmento del linker regione e non venne identificata in 100 controlli.
.0006 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, ARG354PRO ]
In membri colpiti di un famiglia italianea
segregante autosomica dominante PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
1061G-C trasversione nel gene C10ORF2, provocante una arg354-to-pro (R354P) sostituzione. Questa
mutazione non venne identificata in 100 controlli normali.
.0007 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, LEU381PRO ]
In membri colpiti di un famiglia italianea
segregante autosomica dominante PEOA3 (609286),
Spelbrink ed altri (2001) identificarono una
1442T-C transizione nel gene C10ORF2, provocante una leu381-to-pro (L381P) sostituzione. Questa
mutazione segregata strettamente con la malattia in
questa famiglia e non venne identificata in 100
controlli.
.0008 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, DIGENIC [C10ORF2,
ARG334GLN]
In una caso sporadico di PEO (157640),
Van Goethem ed altri (2003) identificarono
eterozigotosità per una 1031G-A transizione nel
gene C10ORF2, provocante una arg334-to-gln (R334Q)
mutazione, e eterozigotosità per una gly884-to-ser
mutazione nel gene POLG (G884S;
174763.0006), indicanti a digenic mode di
ereditarietà. Clinical insorgenza nel paziente era
a 52 anni di età con blefaroptosi, depressione, e
levodopa-responsive malattia di Parkinson. Più tardi lei
soffrivano from grave disfagia portante to cachexia e
necessitando enteric alimentazione. Sudden morte,
attribuirono to arresto cardiaco, avvenne all'età di 66
anni.
.0009 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA CON
DELEZIONI DEL DNA MITOCONDRIALE, AUTOSOMICA
DOMINANTE, 3 [C10ORF2, SER369TYR ]
In membri colpiti di un grandi famiglia con
autosomica dominante PEOA3 (609286),
Lewis ed altri (2002) identificarono una
eterozigoti 1106C-A trasversione nel gene C10ORF2,
provocante una ser369-to-tir (S369Y) sostituzione
nel linker regione della proteina. I membri affetti di
un second presumibilmente non imparentati famiglia
vennero trovati avere la stessa mutazione. Entrambi
famiglie avevano avuto origine dallo stesso regione in
Tasmania, e analisi dell'aplotipo mostrava a comune
aplotipo. La S369Y mutazione non venne identificata
in 100 controllo individui.
.0010 SENSORY ATAXIC NEUROPATIA, DYSARTHRIA, E
OPHTHALMOPARESIS [C10ORF2, LYS319GLU ]
In un paziente con sensorie atassia neuropatia,
disartria, e oftalmoparesi (SANDO;
607459),
Hudson ed altri (2005) identificarono una
eterozigoti 955A-G transizione nel gene C10ORF2,
provocante una lys319-to-glu (K319E) sostituzione.
Una fratello con l'oftalmoplegia, grave sensorie
atassia e moderate demenza, ma no disartria, aveva
inoltre la mutazione. La K319E mutazione non venne identificata nel sangue dei genitori o nel
sangue, capelli, urinaria epitelium, o buccal mucosa of
either paziente, e gli autori suggerirono che 1 dei
genitori era a linea germinale mosaico per la mutazione.
Gli autori notarono che la mutazione causata the
replacement di un basic aminoacidi con un acidic
aminoacidi in una conservato regione della proteina, la
quale possano avere assommava per the più grave
fenotipo osservarono nei loro pazienti comparato to
altre pazienti con C10ORF2 mutazioni.
Hudson ed altri (2005) enfatizzarono che i ritrovamenti broadened il fenotipo associato con
C10ORF2 mutazioni.
La V368I mutazione in twinkle does non
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PubMed ID :
12872260
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 21 maggio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 27 gennaio 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 24 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 aprile
2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 marzo 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 30 marzo 2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 settembre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 maggio 2003
DATA DI CREAZIONE
Ada Hamosh : 28 giugno 2001
REVISIONI
wwang : 5 giugno 2007
terry : 21 maggio 2007
mgross : 2 febbraio 2006
terry : 27 gennaio 2006
wwang : 15 giugno 2005
wwang : 13 giugno 2005
ckniffin : 24 maggio 2005
ckniffin : 29 aprile 2005
carol : 28 aprile 2005
ckniffin : 4 aprile 2005
carol : 30 marzo 2005
carol : 30 marzo 2005
ckniffin : 30 marzo 2005
ckniffin : 29 marzo 2005
ckniffin : 21 febbraio 2005
tkritzer : 15 settembre 2003
tkritzer : 9 settembre 2003
tkritzer : 15 maggio 2003
ckniffin : 6 maggio 2003
carol : 29 giugno 2001
mgross : 29 giugno 2001
mgross : 28 giugno 2001
mgross : 28 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
carol : 28 giugno 2001
