Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la sindrome della leiomiomatosi e del carcinoma delle cellule renali è causata da mutazioni nel gene
codificante la fumarato idratasi (FH;
136850), un enzima del ciclo degli acidi tricarbossilici.
Mutazioni nello stesso gene causano la carenza di fumarato idratasi (606812)
e molteplici leiomiomatosi cutanei e uterini (150800).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Launonen ed altri (2001) riportarono le caratteristiche
cliniche, istopatologiche, e molecolari di una sindrome cancerosa con predisposizione
a leiomiomi uterini e carcinoma papillare delle cellule renali. Nella famiglia finnica
che
studiarono, 11 membri avevano leiomiomi uterini e 2
avevano leiomiosarcoma uterino. Sette individui avevano
una storia di noduli cutanei, 2 dei quali vennero
confermati essere leiomiomatosi cutanea. I 4 casi di cancro
renale avvennero in giovani donne (da 33 a 48 anni)
e mostravano una unica storia naturale. Tutti
questi cancri renali mostravano una distinta papillare
istologia e presentarono come lesioni solitarie unilaterali che avevano metastatizzato al tempo
della diagnosi. Venne studiato
anche una seconda famiglia più piccola.
In un uomo di 55- anni con HLRCC ed una mutazione N64T
nel gene FH (136850.0004),
Carvajal-Carmona ed altri (2006) identificarono un tumore delle cellule di Leydig del testicoli. Essi suggerirono che
questa era parte dello spettro fenotipico della HLRCC.
MAPPATURA
Con analisi con marcatore genetico,
Launonen ed altri (2001) mapparono la
predisposizione gene, che loro chiamarono HLRCC,
in 1q42-q44. Essi suggerirono che il gene HLRCC è
probabile essere un soppressore di tumore.
Kiuru ed altri (2001) conclusero che la leiomiomatosi cutanea familiare è una
malattia a 2 facce
associata con il carcinoma delle cellule renali con istiopatologia
caratteristica.
GENETICA MOLECOLARE
Seguendo a ritroso la dimostrazione che la sindrome
leiomiomatosi/cancro delle cellule renali mappa in
1q42.3-q43,
Tomlinson ed altri (2002) identificarono
individui con mutazioni nella linea germinale nel gene per la fumarato idratasi (136850).
L'attività di questo enzima del ciclo degli acidi tricarbossilici era ridotta
nelle cellule linfoblastoidi di
individui con leiomiomatosi. L'enzima agisce come
soppressore di tumore nella leiomiomatosi familiare, e la
misura dell'attività è molto bassa o assente nei tumori di individui con leiomiomatosi.
Le mutazioni nel FH
si hanno anche nellamalattia da carenza di fumarato idratasi recessiva (606812)
e nella malattia dominante si hanno molteplici liomiomatosi cutanee ed
uterine. Perciò, i mutanti eterozigoti ed omozigoti o
eterozigoti composti hanno un fenotipo clinico molto differente. I risultati fornirono
spunti sulla
patogenesi della fibrosi ed enfatizzarono l'importanza delle mutazioni dei
tumori delle proteine housekeeping e mitocondriali nel patogenesi dei comuni
tipi di tumori.
Wei ed altri (2006) identificarono 14 mutazioni
nel gene FH, includendo 9 nuove mutazioni, in membri
colpiti di 13 famiglie con HLRCC e 8 famiglie con
molteplici leiomiomatosi cutanee ed uterine. Quattro famiglie non imparentate avevano
la mutazione R58X (136850.0003),
e 5 famiglie non imparentate avevano la mutazione R190H (136850.0007).
Leiomiomatosi cutanee erano presenti in 16 (76%) su
21 famiglie, andante dalla lieve a grave. Tutte le 22
femmine portatrici della mutazione delle 16 famiglie avevano fibrosi
uterina. I tumori renali avvennero in 13 (62%)
su 21 famiglie. Non vennero identificate correlazioni genotipo/fenotipo.
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Pithukpakorn ed altri (2006) studiarono l'attività enzimatica di FHnel nelle cellule
intere ed in frazioni citosoliche, e
mitocondriali in 50 linee cellulari linfoblastoidi e 16
fibroblasti includendo linee
cellulari da individui con HLRCC con 16 mutazioni
differenti. L'attività enzimatica di FH più bassa veniva
osservata in cellule da individui con HLRCC piuttosto che in
cellule da controlli normali. L'attività enzimatica in
linee cellulari linfoblastoidi da 3 individui con
mutazioni in R190 non era significativamente
differente da quella da individui con altre mutazioni
missenso. Linee cellulari da altre sindromi di cancro renale ereditario mostravano
livelli dell'enzima FH non
significativamente differenti da quello di linee cellulari di controllo.
RIFERIMENTI
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La leiomiomatosi cutanea familiare è una malattia a due
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alla fibrosi uterina
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6. Wei, M.-H.; Toure, O.; Glenn, G. M.;
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Nuove mutazioni in FH ed espansione dello
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leiomiomatosi ereditaria e cancro delle cellule renali.
J. Med. Genet. 43: 18-27, 2006.
PubMed ID :
15937070
COLLABORATORI
John A. Phillips, III - aggiornamento : 21 giugno
2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 gennaio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 febbraio
2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 febbraio
2002
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 11 aprile 2001
REVISIONI
carol : 21 giugno 2007
alopez : 10 gennaio 2007
terry : 9 gennaio 2007
wwang : 28 febbraio 2006
ckniffin : 13 febbraio 2006
alopez : 12 aprile 2002
carol : 4 aprile 2002
ckniffin : 4 aprile 2002
terry : 27 marzo 2002
alopez : 1 marzo 2002
terry : 28 febbraio 2002
mgross : 11 aprile 2001
