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SINDROME DA DISFUNZIONI MITOCONDRIALI MULTIPLE
Altre denominazioni e acronimi
MMDFS Locus della mappa genica
2p14-p13
CONTENUTO
Seyda ed altri (2001) studiarono colture di fibroblasti di 3 fra fratelli e sorelle e 1
individuo non imparentato con
malattia mitocondriale fatale che si manifestava poco
dopo la nascita. I 3 fra fratelli e sorelle (2 maschi e 1 femmina) erano
nati da genitori non consanguinei dopo
gravidanze prive di complicazioni. Essi presentarono
difficoltà di alimentazione, debolezza, letargia, e diminuzione delle reattività
pochi giorni dopo nascita.
Le indagini di laboratorio mostravano acidosi metabolica con elevati livelli del lattato
nel sangue. Divenne necessaria la ventilazione assistita per l'insufficienza respiratoria. Tutti
e 3 morirono prima del primo mese
di età. Il paziente maschio non imparentato era nato da genitori primi cugini. Quattro mesi dopo
la
nascita, l'infante sviluppava sia attacchi epilettici che elevati livelli di glicina serica e nel fluido cerebrospinale (CSF). A 7
mesi di età divenne acidotico. Il suo livello della glicina nel CSF crebbe a livelli molto alti, e morì a 11 mesi. Dopo incubazione con glucosio,
i fibroblasti
cutanei di questi 4 individui mostravano rapporti lattato/piruvato che erano 6 volte maggiori di quelli dei controlli.
Le analisi dei metaboliti condotte su campioni di urina di questi pazienti rivelarono alti livelli di glicina, leucina, valina, e isoleucina, indicanti
anormalità del sistema di segmentazione della glicina e della alfa-cheto acido deidrogenasi
a catena ramificata
(vedere
608348 ). In contrasto, le attività della piruvato carbossilasi (608786 ),
aconitasi mitocondriale (100850 ),
e citrato sintetasi (118950 )
dei fibroblasti
erano normali.
Per individuare il difetto molecolare sottostante la sindrome MMDFS,
Seyda ed altri (2001) condussero analisi della fusione cromosomica mediata
da microcellule fra i fibroblasti dei loro 4 pazienti (riceventi) ed un
panel di ibridi topo-umano A9 (donatori) sviluppato
da
Cuthbert ed altri (1995) . La complementazione veniva osservata fra le cellule riceventi di entrambe
le
famiglie ed i cloni ibridi umano e topo-umano
portatori del cromosoma umano 2. Questi risultati indicavano
che il difetto sottostante era sotto il controllo di
un gene nucleare nel cromosoma 2. Per restringere la regione MMDFS nel cromosoma 2,
Seyda ed altri (2001) genotiparono i 3 fratelli e sorelle colpiti ed il
paziente non imparentato, i suoi genitori, e suo fratello non colpito con una set
di marcatori microsatellite del cromosoma 2. Al locus del MMDFS, i membri
colpiti della famiglia, in teoria, avrebbero dovuto condividere alleli comuni mentre i
membri della famiglia non colpiti dovrebbero essere discordanti. Queste analisi portarono
all'isolazione di 2 regioni interessate, una nel braccio corto e l'altro nel braccio lungo del cromosoma 2. Per eliminare 1
delle 2 regioni candidate con mappatura per esclusione,
come pure per ottenere un intervallo cromosomico più ristretto
contenente il locus MMDFS,
Seyda ed altri (2001) usarono marcatori microsatelliti per mappare le regioni che erano incorporate
dentro i genomi di cloni isolati complementati e non complementati di 2 pazienti. In questo
modo veniva esclusa la
regione nel braccio lungo, dando
2p14-p13 come regione critica.
RIFERIMENTI
1 . Cuthbert, A. P.; Trott, D. A.; Ekong, R.
M.; Jezzard, S.; England, N. L.; Themis, M.;
Todd, C. M.; Newbold, R. F. : Costruzione e caratterizzazione di un
panel ibrido umano:roditore altamente stabile e studio per la
mappatura genomica monocromosomica per la complementazione genetica. Cytogenet. Cell
Genet. 71: 68-76, 1995.
7606932
2 . Seyda, A.; Newbold, R. F.; Hudson, T. J.;
Verner, A.; MacKay, N.; Winter, S.; Feigenbaum,
A.; Malaney, S.; Gonzalez-Halphen, D.; Cuthbert,
A. P.; Robinson, B. H. : Una nuova sindrome che colpisce molteplici funzioni
mitocondriali, localizzata con il trasferimento mediato da
microcellule al cromosoma
2p14-2p13. Am. J. Hum. Genet. 68:
386-396, 2001.
11156534
DATA DI CREAZIONE Victor A. McKusick : 1 marzo 2001
REVISIONI carol : 13 luglio 2004
