*605290	Esami genetici
GENE OPA1; OPA1

Locus della mappa genica 3q28-q29

CONTENUTO

CLONAZIONI

Nella fissione lievito S. pombe, Pelloquin ed altri (1998, 1999) identificarono una correlata a dinamina proteina, Msp1, essenziali per il mantenimento del DNA mitocondriale, come è vera per Mgm1p, its ortologo in S. cerevisiae (Jones e Fangman, 1992). Entrambi proteine hanno a GTPasi ed una centrale dinamina dominio conservato tra tutti dynamins ed una altamente basic terminale N dominio richiesti per localizzazione mitocondriale. Delettre ed altri (2000) searched per una umano Msp1/Mgm1p omologo in nucleotide database e identificarono una cDNA from cervello (KIAA0567, precedentemente clonarono by Nagase ed altri (1998)) codificante una 960-aminoacidi proteina con 19% e 17% identità to Msp1 e Mgm1p, rispettivamente. Delettre ed altri (2000) then retrieved la sequenza del gene, la quale they riportava to come OPA1, in 2 sovrapposizione cloni dal Whitehead Institute server. Labeling studi indicavano che Opa1 è una componente del mitocondriale network. localizzazione mitocondriale of OPA1 era anche consistente con una l'espressione ubiquitaria dei suoi trascritti in tutti tessuti esaminarono by Northern blot.

FUNZIONE GENICA

Olichon ed altri (2003) determinarono che la downregulation of OPA1 in cellule HeLa con espressione of specifica piccole interfering RNA (siRNA) porta to frammentazione del mitocondriale network, dissipazione delle membrane mitocondriali potenziale, e disorganization del cristae. Questo eventi erano seguita by citocromo c (123970) rilasciano e caspasi (vedere 600636)-dipendente apoptotic nuclear eventi. In una umano ovarian carcinoma linea di cellule, siRNA-indotti apoptosi era inibiva by BCL2 (151430) sovraespressione. Olichon ed altri (2003) conclusero che OPA1 è una maggiori organizer del membrana mitocondriale interna ed è richiesto per il mantenimento of cristae integrità. Come the perdita di OPA1 committed cellule to apoptosi senza ogni altre stimolo, Olichon ed altri (2003) proposero che OPA1 è coinvolto nel sequestration della citocromo c, e che OPA1 può essere a target per mitocondriale apoptotic effectors. Essi anche proposero che anormale apoptosi è una probabile process portante al cellule dei gangli retinici degenerazione in atrofia ottica autosomica dominante (165500) pazienti.

Meeusen ed altri (2004) captured mitocondriale fusione in vitro in transgenici esperimenti usando lievito mitocondri. Essi trovarono che mitocondriale esterna e membrana interna fusione eventi erano separable e mechanistically distinta, ma entrambi richiesti GTP hydrolysis. Homotypic trans interazioni del ancient esterna transmembranali GTPasi, Fzo1 (vedere MFN1; 608506), erano richiesti to promuovano the fusione of membrana mitocondriale esterna, mentre electrical potenziale era anche richiesti per fusione of interna membrane. Meeusen ed altri (2004) trovarono che membrana esterna fusione richiesti GTP e trans Fzo interazioni on opposing mitocondri, suggerendo che GTP promuove membrana esterna fusione by medias of Fzo1. La solo conosciute fusione proteina associato con la membrana interna è the correlata a dinamina GTPasi proteina (DRP) Mgm1, della quale OPA1 è the umano ortologo.

Cipolat ed altri (2004) determinarono che entrambi the dominio delle GTPasi e il terminale C coiled-coil dominio of topo Opa1 erano richiesti to promuovano la formazione of branched network of allungati mitocondri in topo embrionici fibroblasti. Stabella riduzione of Opa1 livelli by RNA interferenza producevano in piccole, fragmented, e diffuse mitocondri. La livello of Opa1 non colpisce mitocondriale docking, ma it correlato con la extent of mitocondriale fusione. Usando RNA interferenza contro topo Opa1 in Mfn1-null topo embrionici fibroblasti, Cipolat ed altri (2004) dimostrarono un interdependence fra Opa1 e Mfn1 in promoting mitocondriale allungamento.

Usando topo embrionici fibroblasti, Frezza ed altri (2006) mostrava che Opa1 regolato apoptosi by controllanti cristae remodeling e citocromo c redistribution. Questo funzione correlato con Opa1 oligomerizzazione e era dipendente on segmentazione of Opa1 by Parl (607858). Frezza ed altri (2006) conclusero che oligomerizzazione of OPA1 regola apoptosi by maintaining the tightness of cristae giunziones.

Con immunostaining, Amati-Bonneau ed altri (2005) trovarono che la OPA1 proteina era ubiquitariamente distribuiti in sensorie e nervose cochlear cellule del guinea pig.

STRUTTURA GENICA

Alexander ed altri (2000) realizzarono a PAC contig coprenti l'intera OPA1 candidate regione di approssimativamente 1 Mb. Con a sequenza skimming approccio, they indipendentemente identificarono la KIAA0567 cDNA (Nagase ed altri, 1998), rappresentanti un gene codificante una polipeptide con omologia to correlata a dinamina GTPases. Essi stabilirono che la gene OPA1 comprende 28 esoni codificanti e spazia più che 40 kb of genomici sequenza. Delettre ed altri (2001) riportarono che OPA1 ha 8 mRNA isoforme come risultato del alternative splicing dell'esone 4 e 2 novel esoni denominati 4b e 5b.

MAPPATURA

Con la ibridizzazione a fluorescenza in situ, Delettre ed altri (2000) mapparono il gene OPA1 to 3q28-q29, the regione nella quale the locus per atrofia ottica 1 (165500) era stato mapparono.

GENETICA MOLECOLARE

In 6 famiglie non imparentate con atrofia ottica dominante, Delettre ed altri (2000) identificarono 4 mutazioni differenti allo stato di eterozigosi. Uno dei mutazioni vennero trovate in 3 famiglie who erano apparentemente non imparentati ma who tutti avevano avuto origine dal northern French provinces e Belgium. Alexander ed altri (2000) identificarono mutazioni nel gene OPA1 in 7 indipendente famiglie.

Pesch ed altri (2001) identificarono mutazioni nel gene OPA1 in 25 of 78 indipendente atrofia ottica autosomica dominante famiglie vagliarono. Most mutazioni missenso clustered entro the putative dominio delle GTPasi, e c'era a preponderanza delle mutazioni che producevano in premature traslazione terminazione. L'esaminazione clinica rivelarono considerevole variabilità in malattia espressione tra pazienti portatori mutazioni OPA1 e no strict correlazioni con either the posizione o il tipo of mutazione. Their osservazioni supportavano la nozione che aploinsufficienza may rappresenta a maggiori pathomechanism per atrofia ottica dominante. Inoltre, gli autori identificarono una atrofia ottica dominante paziente il quale era a composizione eterozigote per 2 mutazioni OPA1 missenso. Il paziente era molto più gravemente colpiti che lui semplici heterozygotic genitori e fra fratelli e sorelle, implicando che queste OPA1 alleli appare to behave semidominantly piuttosto che purely dominantemente.

Toomes ed altri (2001) trovato mutazioni in OPA1 in 20 of 35 atrofia ottica dominante pazienti vagliarono. La predominanza of null mutazioni ulteriori suggerisce che la meccanismo sottostante atrofia ottica è aploinsufficienza. To investigate whether LHON poteva essere causata da mutazioni in OPA1, gli autori anche vagliarono a panel of 28 pazienti con la LHON who provarono negatively per the 3 maggiori mutazioni LHON. No vennero identificate mutazioni in ogni pazienti con la LHON, indicanti che atrofia ottica dominante e LHON sono geneticamente distinta.

Delettre ed altri (2001) vagliarono a cohort of 19 pazienti non imparentati con atrofia ottica dominante by diretta sequenziazione del 30 OPA1 esoni (includendo esoni 4b e 5b) e trovato 15 mutazioni differenti, 8 della quale erano novel, in 17 (89%) pazienti. Most del mutazioni erano truncating (65%) e localizzato in esoni 8 to 28, ma un certo numero di loro erano aminoacidi cambiando localizzato predominantemente nel dominio delle GTPasi in esoni 8 to 15. Delettre ed altri (2001) ipotizzarono che almeno 2 modifications of OPA1 possono portare alla atrofia ottica dominante: alterazione in GTPasi attività e perdita degli ultimi 7 terminale C aminoacidi che putativamente interagisca con altre proteine.

Shimizu ed altri (2003), Li ed altri (2005), e Amati-Bonneau ed altri (2005) identificarono la stessa mutazione eterozigote nel gene OPA1 (R445H; 605290.0011) nei numerosi pazienti non imparentati con atrofia ottica e sordità (125250), suggerendo che questa mutazione è specificamente associato con il fenotipo.

Normal glaucoma tensivo (NTG; 606657) è una importante subtype of primaria open angle glaucoma, nella quale the intraocular pressure (IOP) è consistentemente entro the statistically normale popolazione gamma da. Aung ed altri (2002) vagliarono 83 ben caratterizzato NTG pazienti per mutazioni nel gene OPA1 by heteroduplex analisi e bidirezionale sequenziazione. In questo e un secondo cohort of 80 NTG pazienti, essi trovarono che un singolo nucleotide polimorfismo (SNP) on intervening sequenza (IVS) 8, IVS8+4C/T, era fortemente associato con il manifestarsi di NTG. Una second SNP, IVS8+32T/C, appariva essere associato con la malattia nella prima cohort, ma questo risultati non poteva essere replicato in un secondo cohort. Nella combinata cohort, the composizione a-rischio genotipo IVS8+4C/T,+32T/C (605290.0010) era fortemente associato con il manifestarsi di NTG (P = 0.00001 dopo correcting per testing of 4 genotipi). Questi risultati indicavano che polimorfismi nel gene OPA1 sono associato con NTG e può essere a marcatore per la malattia.

Schimpf ed altri (2006) identificarono e caratterizzata 4 intronic e 3 esoneic gene mutazioni OPA1 che causata a varietà of splicing difetti e trascritti processamento difetti, includendo attivazione of cryptic splice siti.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, GLY300GLU]

In membri colpiti di una famiglia con atrofia ottica autosomica dominante (165500), Delettre ed altri (2000) trovato una 899G-A transizione nell'esone 9 del gene OPA1 che cambiando glicina to l'acido glutamico a codone 300.

.0002 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, IVS9AS, G-A, -1]

In membri colpiti di un famiglia con atrofia ottica autosomica dominante (165500), Delettre ed altri (2000) trovato una transizione G-con-A negli ultimi nucleotide dell'introne 9 del gene OPA1 che abolished the accettore splice site. Questa mutazione risulta in either skipping dell'esone 10 senza frameshift nel a seguito esone 11, o a frameshift con una premature stop a la prima codone dell'esone 10 (329) se the newly ectopic accettore splice site 1 bp a valle del originale è funzionale.

.0003 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 4-BP DEL, 2708TTAG]

In 3 famiglie, Delettre ed altri (2000) trovarono che membri con atrofia ottica autosomica dominante (165500) aveva a delezione di 4 bp nell'esone 27 del gene OPA1, 2708delTTAG, che causata 2 aminoacidi sostituzioni (val903 to gli, arg904 to asp) ed una premature stop a codone 905. Questa mutazione era presente in un asintomatici portatore in una famiglia ma era pienamente penetrante nel altre 2 famiglie. Questo penetranza era aspetti sino minimally pazienti colpiti e portatori asintomatici (senza rintracciabile atrofia ottica on l'esaminazione del fundus) era stata descritta. La 3 famiglie erano apparentemente non imparentati, ma tutti avevano avuto origine dal northern French provinces e Belgium. Founder effetti era stato dimostrarono by aplotipo studi nel inglesi Isles (Votruba ed altri, 1998; Johnston ed altri, 1999).

Toomes ed altri (2001) haplotyped 8 non imparentati individui con la 2708delTTAG mutazione e conclusero che questa può essere una mutazione punto caldo e non un ancient mutazione, thus escludendo a maggiori effetto fondatore a the OPA1 locus. Una recalculation del penetranza of questa malattia entro 2 of 8 famiglie indicavano figures come bassa come 43 e 62% associato con la 2708delTTAG mutazione.

.0004 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 4-BP DEL, 2823AGTT]

In membri colpiti di un famiglia con atrofia ottica autosomica dominante (165500), Delettre ed altri (2000) trovato a delezione di 4 bp nell'esone 28 del gene OPA1 (2823delAGTT) che causata a ritardato stop, a valle del originale una, provocante nel replacement del last 19 aminoacidi della proteina con 24 novel aminoacidi a the carboxy terminus.

.0005 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, ARG290GLN ]

In una famiglia from Cuba, Alexander ed altri (2000) dimostrarono che membri con atrofia ottica autosomica dominante (165500) aveva una transizione G-con-A of nucleotide 869 nell'esone 8 del gene OPA1, predicendo un arg290-to-gln scambio di amminoacidi.

.0006 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, ARG366TER ]

In una famiglia tedesca, Alexander ed altri (2000) trovarono che individui con atrofia ottica autosomica dominante (165500) aveva a transizione C-a-T of nucleotide 1096 nell'esone 11 del gene OPA1, previsti per causare un arg366-to-ter cambiamento nel proteina.

.0007 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 3-BP DEL, 1296CAT ]

In membri colpiti di un UK famiglia con atrofia ottica autosomica dominante (165500), Alexander ed altri (2000) trovato a 3-bp delezione, del1296CAT, nell'esone 13 del gene OPA1 provocante in delezione del aminoacidi isoleucina-432.

.0008 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 1-BP DEL, 1354G]

In un secondo famiglia tedesca con atrofia ottica autosomica dominante (165500), Alexander ed altri (2000) trovarono che membri colpiti aveva a 1-bp delezione nel gene OPA1, 1354delG, causante a frameshift seguita by 14 novel aminoacidi prima terminazione.

.0009 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 1-BP DEL, 2826T]

La prevalenza of tipo Kjer atrofia ottica (165500) è riportarono essere i più alti in Danimarca of ogni geografica area, suggerendo un effetto fondatore. In una campione of 33 apparentemente non imparentati famiglie danesi, Thiselton ed altri (2001) vagliarono DNA from membri colpiti per gene mutazioni OPA1 by heteroduplex analisi e diretta sequenziazione. In 14 linee ereditarie, una nuova identiche mutazione nell'esone 28, 2826delT, era associato con atrofia ottica dominante e porta ad una frameshift e un anormale terminale C del OPA1 proteina. Haplotype analisi rivelarono una comune aplotipo condivisero by tutti 14 pazienti; questo aplotipo era marcatamente overrepresented comparato con etnicamente matched controlli. Statistical analisi confermarono significanza collegamento disequilibrium con atrofia ottica dominante over approssimativamente 600 kb comprendente the malattiUna mutazione. Gli autori conclusero che a fondatore mutazione è responsabili per approssimativamente 42% delle famiglie studiarono e suggerì che presintomatica vagliatura per the 2826delT mutazione may facilitate diagnosi e genetica counseling. La malattia è caratterizzata da una insidiosa insorgenza di danneggiamento visivo nella prima fanciullezza con moderate un grave perdita di acuità visiva, temporal pallore del disco ottico, visione dei colori deficit, e scotoma centrocecale of variabile densità.

.0010 GLAUCOMA, NORMAL TENSION, SUSCETTIBILITA' ALLA [OPA1, IVS8, C-T, +4 E IVS8, T-C, +32 ]

Aung ed altri (2002) trovato una forte associazione del normale glaucoma tensivo (606657) con la T allele a the IVS8+4C/T SNP in combinazione con la C allele a the IVS8+32T/C SNP del gene OPA1 in Caucasians. In un secondo publication, Aung ed altri (2002) non trovarono significanza associazione of questo doppio polimorfismo dell'introne 8 del gene OPA1 in alto-tension primaria open angle glaucoma, suggerendo a fundamental differenza fra the 2 forme.

Mabuchi ed altri (2007) trovato a significanza associazione of NTG con la IVS8+32C-T SNP, ma non con la IVS8+4C-T SNP, in giapponese.

.0011 ATROFIA OTTICA 1 CON SORDITA' [OPA1, ARG445HIS]

ATROFIA OTTICA, SORDITA', OFTALMOPLEGIA, E MIOPATIA, INCLUSA

In una giapponese paziente con atrofia ottica e moderate sordità neurosensoria (125250), Shimizu ed altri (2003) identificarono una eterozigoti G-con-A transizione nella seconda nucleotide a codone 445 nel gene OPA1, provocante una arg445-to-his (R445H) sostituzione nel dominio delle GTPasi.

Payne ed altri (2004) trovato questa mutazione in una grandi Utah famiglia e un non imparentati famiglia belga, precedentemente descritta da Treft ed altri (1984) e Meire ed altri (1985), rispettivamente. Entrambi famiglie aveva atrofia ottica, sordità, e oftalmoplegia. Gli autori ipotizzarono che, sebbene OPA1 è una gene nucleare, the localizzazione dei suoi gene prodotto to mitocondri suggerisce che disfunzione mitocondriale potesse essere il percorso comune finale per molti forme of sindromica e non sindromica atrofia ottica, perdita di udito, e oftalmoplegia esterna.

In una terzo famiglia con atrofia ottica e perdita di udito, non imparentati al Utah o famiglie belghe, Li ed altri (2005) identificarono la R445H mutazione. Li ed altri (2005) notarono che membri colpiti di questa famiglia non hanno extraocular motilità anormalità o ptosi, thus illustranti the intra- e interfamilial fenotipo variabilità associato con questa mutazione.

Amati-Bonneau ed altri (2005) identificarono la R445H mutazione in 5 pazienti non imparentati from 4 famiglie con atrofia ottica e sordità, thus confermando che questa mutazione è specificamente associato con perdita di udito. Uno dei pazienti era stato precedentemente riportata da Amati-Bonneau ed altri (2003).

.0012 ATROFIA OTTICA 1 [OPA1, 2-BP DEL, 2848GA]

ATROFIA OTTICA 1 CON SORDITA', INCLUSA

In una Chinese famiglia nella quale 9 membri aveva atrofia ottica autosomica dominante (165500), accompagnata in alcune by alto frequenza perdita di udito (125250) e/o myopia, Chen ed altri (2007) identificarono una 2-bp delezione nell'esone 28 del gene OPA1 (2848_2849delGA), la quale producevano in una premature stop a codone 953 ed una perdita degli ultimi 11 aminoacidi della proteina, in tutti membri colpiti. La mutazione era assenti in una famiglia membro con myopia alone come pure in tutti non colpiti membri della famiglia e 100 controlli normali.

 

 

RIFERIMENTI

 

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Una frameshift mutazione nell'esone 28 del gene OPA1 explains the alto prevalenza della atrofia ottica dominante nel danesi popolazione: evidenze per una effetto fondatore. Hum. Genet. 109: 498-502, 2001.
PubMed ID : 11735024

 

26. Toomes, C.; Marchbank, N. J.; Mackey, D. A.; Craig, J. E.; Newbury-Ecob, R. A.; Bennett, C. P.; Vize, C. J.; Desai, S. P.; Black, G. C. M.; Patel, N.; Teimory, M.; Markham, A. F.; Inglehearn, C. F.; Churchill, A. J. :

Spectrum, frequenza e penetranza of mutazioni OPA1 nella atrofia ottica dominante. Hum. Molec. Genet. 10: 1369-1378, 2001.
PubMed ID : 11440989

 

27. Treft, R. L.; Sanborn, G. E.; Carey, J.; Swartz, M.; Crisp, D.; Wester, D. C.; Creel, D. :

atrofia ottica dominante, sordità, ptosi, oftalmoplegia, dystaxia, e miopatia: Una nuova sindrome. Ophthalmology 91: 908-915, 1984.
PubMed ID : 6493699

 

28. Votruba, M.; Moore, A. T.; Bhattacharya, S. S. :

Dimostrazione di un effetto fondatore e mappatura fine della atrofia ottica dominante locus on 3q28-qter by collegamento disequilibrium metodo: uno studio of 38 inglesi Isles linee ereditarie. Hum. Genet. 102: 79-86, 1998.
PubMed ID : 9490303

COLLABORATORI

Jane Kelly - aggiornamento : 30 marzo 2007
Jane Kelly - aggiornamento : 23 marzo 2007
Paul J. Converse - aggiornamento : 20 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 marzo 2006
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 25 ottobre 2005
Jane Kelly - aggiornamento : 23 giugno 2005
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 27 aprile 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 dicembre 2004
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 28 aprile 2003
Jane Kelly - aggiornamento : 14 febbraio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7giugno 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 dicembre 2001
George E. Tiller - aggiornamento : 14 novembre 2001

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 26 settembre 2000

REVISIONI

terry : 11 maggio 2007
carol : 11 maggio 2007
carol : 30 marzo 2007
carol : 23 marzo 2007
mgross : 21 febbraio 2007
mgross : 20 febbraio 2007
wwang : 6 aprile 2006
ckniffin : 27 marzo 2006
carol : 10 marzo 2006
ckniffin : 10 marzo 2006
alopez : 19 febbraio 2005
carol : 25 ottobre 2005
alopez : 23 giugno 2005
wwang : 10 maggio 2005
wwang : 2 maggio 2005
ckniffin : 28 aprile 2005
mgross : 27 aprile 2005
mgross : 27 aprile 2005
alopez : 30 dicembre 2004
alopez : 30 dicembre 2004
terry : 29 dicembre 2004
cwells : 5 maggio 2003
terry : 28 aprile 2003
carol : 14 febbraio 2003
alopez : 13 giugno 2002
terry : 7giugno 2002
carol : 30 gennaio 2002
carol : 30 gennaio 2002
terry : 25 gennaio 2002
carol : 16 gennaio 2002
mcapotos : 4 gennaio 2002
terry : 2 gennaio 2002
carol : 2 gennaio 2002
mcapotos : 13 dicembre 2001
terry : 6 dicembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
cwells : 20 novembre 2001
cwells : 20 novembre 2001
cwells : 14 novembre 2001
mcapotos : 13 marzo 2001
carol : 4 gennaio 2001
alopez : 26 settembre 2000

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