Altre denominazioni e acronimi
RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SMALL SUBUNITA'
2-LIKE, p53-INDUCIBLE; P53R2
p53-INDUCIBLE E RIBONUCLEOTIDE RIDUTTASI SMALL
SUBUNITA' 2-LIKELocus della mappa genica
8q23.1
CONTENUTO
La RRM2B gene codifica the piccole subunità of
p53 (191170)-inducible
ribonucleotide riduttasi, a heterotetrameric enzima
responsabili per de novo conversion of
ribonucleoside difosfatos dentro i corrispondenti
desossiribonucleoside difosfatos che sono essenziali
per DNA sintesi (Bourdon
ed altri, 2007).
CLONAZIONI
La p53 gene è frequentemente inattivarono in
umano cancers. Usando differential display esaminare mRNAs in una umano colon cancro linea di
cellule portatori a altamente regolato di tipo
selvatico p53 espressione sistema,
Tanaka ed altri (2000) scoperta a 5.5-kb
trascritti che era inducible by di tipo selvatico
p53 ma non mutante p53. Usando the differential
display frazione
rappresentanti questo trascritti come
sonda to screen a muscoli scheletrici genoteca di cDNA, they isolata a Sequenziazione di cDNA che incorporato un
open griglia di lettura of 351 aminoacidi con 80%
identità al piccole subunità of umano
ribonucleotide riduttasi (R2;
180390). La comparazione of questo sequenza, che loro chiamarono p53R2 per 'p53-inducible
ribonucleotide riduttasi piccole subunità 2 omologo,'
con quelli della lievito RNR2 e RNR4 rivelarono 60% e
40% identità, rispettivamente.
Tanaka ed altri (2000) considerarono p53R2
essere a umano controparte of lievito RNR2. la
proteina ha a ribonucleotide riduttasi piccole
subunità signature e 2 putative nuclear
localizzazione segnale sequenze.
STRUTTURA GENICA
Tanaka ed altri (2000) trovarono che la p53R2
gene è costituito da 9 esoni e spazia a 30-kb
regione genomica. Electromobility shift campioni
identificarono una 20-nucleotide regione nell'introne 1
come the p53 legante site.
MAPPATURA
Tanaka ed altri (2000) mapparono the p53R2 gene
al cromosoma 8q23.1 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ.
FUNZIONE GENICA
Tanaka ed altri (2000) trovarono che espressione
of p53R2, ma non R2, era indotti by ultraviolet e
gamma-irradiation e adriamycin trattamento in una di
tipo selvatico p53-dipendente maniera. Induction of
p53R2 in p53-carente cellule causata G2/M arresto e
proteggeva cellule from morte in risposta to
adriamycin. inibizione of endogeno p53R2
espressione in cellule che aveva un intatti
p53-dipendente DNA danneggiamento checkpoint ridotta
ribonucleotide riduttasi attività, DNA repair, e
cellule sopravvivenza dopo esposizione to vari
genotoxins.
Tanaka ed altri (2000) dimostrarono nuclear
accumulazione of p53R2 proteina in risposta to
genotoxic stress indotti by gamma-irradiation.
Tanaka ed altri (2000) conclusero che p53R2
codifica a ribonucleotide riduttasi che è direttamente
coinvolto nel p53 checkpoint per repair of damaged
DNA. La discovery of p53R2 clarified a relazione
fra a ribonucleotide riduttasi attività coinvolto in
repair of damaged DNA e tumore soppressione by p53.
Tanaka ed altri (2000) proposero che
inattivazione of p53 direttamente interferes con la
trascrizione of p53R2 in risposta to DNA danneggiamento,
con il risultato che ribonucleotide riduttasi attività
è insufficiente per normale DNA repair. Faulty
regolazione of p53R2 might anche aumenta
misincorporation of deoxyribonucleotide trifosfatos
(dNTPs) e dysregulation di riparazione del DNA
meccanismo e in tal modo aumento la frequenza delle
mutazioni.
Tanaka ed altri (2000) suggerì che la genomici
instabilità spesso visto in tumori mancanti di tipo
selvatico p53 può riflettere disfunzione of
ribonucleotide riduttasi dovuto alla insufficienza of p53R2
induzione.
GENETICA MOLECOLARE
In 7 pazienti from 4 famiglie con grave del DNA
mitocondriale (mtDNA) deplezione sindrome (vedere
609560),
Bourdon ed altri (2007) identificarono omozigote
o mutazioni degli eterozigoti composti nel RRM2B
gene (vedere, per es.,
604712.0001-604712.0005).
Tutti pazienti aveva 1 to 2% residua mtDNA nei
muscoli scheletrici e morì nella prima mesi di vita
con grave acidosi lattica. Most pazienti aveva
inoltre a renale tubulopatia. Respiratory catena
complesso attività erano gravemente diminuita nei
muscoli di questi pazienti. Le risultanze indicavano
che RRM2B gioca a crucial ruolo in dNTP apporto,
specialmente per la sintesi del mtDNA.
MODELLO ANIMALE
Per determinare whether ribonucleotide riduttasi è
coinvolto in DNA repair by supplying
deoxyribonucleotides (dNTPs) per resting cellule in
vivo,
Kimura ed altri (2003) generarono a ceppo del topo mancanti Rrm2b. Questo topo sviluppato
normalmente fino a essi erano weaned ma from then on
aveva ritardo nella crescita e precoce mortality.
Pathologic esaminazione indicavano che molteplici
organs aveva failed, e tutti Rrm2b-null topo morì
from grave insufficienza renale all'età di 14 settimane.
TUNEL colorazione mostrava a più grande numero of
apoptotic cellule in reni of 8-settimana-old null topo
relative to di tipo selvatico. p53 (191170)
era attivato in reni tessuti del null topo, portante
to trascrizionale induzione of p53 target geni.
Embryonic fibroblasti from null topo divenne immortal
molto più precoce che di tipo selvatico embrionici
fibroblasti. dNTP pools erano gravemente attenuava
in embrionici fibroblasti from null topo under
stress ossidativo. Rrm2b carenza causata più alta
rates of spontaneo mutazione nel reni of null
topo. I risultati suggerì che p53R2 ha a pivotal
ruolo in maintaining dNTP livelli per repair del DNA
in resting cellule. Impairment of questo percorso may
aumenta spontaneo mutazione frequenza e attivare
p53-dipendente apoptotic percorsi in vivo, causante
grave insufficienza renale, ritardo nella crescita, e
precoce mortality.
Bourdon ed altri (2007) trovarono che 12-settimana-old
Rrm2b-null topo aveva marcata diminuzione mtDNA
contenuto in reni (5.57% dei controlli), muscoli
(5.24%), e fegato (21%).
.0001 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [RRM2B,
GLN284TER ]
In 3 fra fratelli e sorelle, nata da genitori consanguinei marocchini, con grave deplezione del DNA mitocondriale
(vedere
609560).
Bourdon ed altri (2007) identificarono una
omozigote 850C-T transizione nel RRM2B gene,
provocante una gln284-to-ter (Q284X) sostituzione.
La sostituzione producevano nel delezione del last 68
terminale C residui della proteina, includendo parti
del un alfa-elica come pure the heptapeptide
coinvolto nel legante to R1. La fra fratelli e sorelle aveva ipotonia
e acidosi lattica e morì entro la prima mesi di
vita. grave mtDNA deplezione (meno del 1% dei controlli) vennero trovate nei muscoli of 1 the
fra fratelli e sorelle.
.0002 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [RRM2B,
IVS3AS, A-G, -2 ]
In 2 French infanti con grave deplezione del DNA mitocondriale (vedere
609560),
Bourdon ed altri (2007) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni nel RRM2B gene:
un transizione A con G nell'introne 3 e E194K (604712.0003).
La fra fratelli e sorelle aveva acidemia lattica, ipotonia,
tubulopatia, e attacchi epilettici. Solo 2% del normale mtDNA livelli venne trovato nel muscoli of 1
del fra fratelli e sorelle. Entrambi morì a 2 mesi di età.
.0003 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [RRM2B,
GLU194LYS ]
In 2 French infanti con grave deplezione del DNA mitocondriale (vedere
609560),
Bourdon ed altri (2007) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni nel RRM2B gene:
a 580G-A transizione, provocante una glu194-to-lys
(E194K) sostituzione, ed una splice site mutazione (604712.0002).
Residue 194 è coinvolto in ferro legante.
.0004 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [RRM2B, 3-BP
DEL, 253GAG ]
In una French infante con grave deplezione del DNA mitocondriale (vedere
609560),
Bourdon ed altri (2007) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni nel RRM2B gene:
a 3-bp delezione (253delGAG), provocante una
in-frame delezione of glu85, e C236F (604712.0005).
Il paziente aveva ipotonia neonatale e aumentati
plasma e CSF lattato; lei morì all'età di 3 mesi.
Muscle istologia mostrava fibre rosse sfilacciate, e
mtDNA contenuto era circa 1% del normale. La delezione
of glu85 era previsti to disrupt the local subdomain
struttura e the dimerization interface fra R1 e R2.
.0005 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA
MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [RRM2B,
CYS236PHE ]
In una French infante con grave deplezione del DNA mitocondriale (vedere
609560),
Bourdon ed altri (2007) identificarono
eterozigosi composta per 2 mutazioni nel RRM2B gene:
a 707G-T trasversione, provocante una cys236-to-phe
(C236F) sostituzione, ed una 3-bp delezione (604712.0004).
RIFERIMENTI
- 1. Bourdon, A.; Minai, L.; Serre, V.; Jais,
J.-P.; Sarzi, E.; Aubert, S.; Chretien, D.; de
Lonlay, P.; Paquis-Flucklinger, V.; Arakawa, H.;
Nakamura, Y.; Munnich, A.; Rotig, A. :
- Mutazioni of RRM2B, codificante
p53-controlled ribonucleotide riduttasi (p53R2),
causa grave deplezione del DNA mitocondriale.
(Letter) Nature Genet. 39: 776-780,
2007.
PubMed ID :
17486094
- 2. Kimura, T.; Takeda, S.; Sagiya, Y.;
Gotoh, M.; Nakamura, Y.; Arakawa, H. :
- Impaired funzione of p53R2 in Rrm2b-null
topo causa grave insufficienza renale attraverso
attenuation of dNTP pools. Nature Genet.
34: 440-445, 2003.
PubMed ID :
12858174
- 3. Tanaka, H.; Arakawa, H.; Yamaguchi, T.;
Shiraishi, K.; Fukuda, S.; Matsui, K.; Takei,
Y.; Nakamura, Y. :
- Una ribonucleotide riduttasi gene coinvolto
in una p53-dipendente cellule-ciclo checkpoint per
DNA danneggiamento. Nature 404: 42-49,
2000.
PubMed ID :
10716435
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 luglio 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 30 luglio 2003
DATA DI CREAZIONE
Ada Hamosh : 22 marzo 2000
REVISIONI
alopez : 8 agosto 2007
ckniffin : 27 luglio 2007
alopez : 31 luglio 2003
terry : 30 luglio 2003
alopez : 17 gennaio 2002
alopez : 22 marzo 2000
Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University
