Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La termogenesi adattativa è una importante
componente omeostasi energetica ed una difesa
metabolica contro l'obesità, la quale è
caratterizzata da una cronica mancanza di equilibrio
fra l'assunzione ed il consumo di energia.
Parte del consumo di energia risulta da un percolamento
di protoni attraverso la membrana mitocondriale
interna, il quale porta ad un consumo di energia
perché provoca un disaccoppiamento fra il consumo di
ossigeno la sintesi di ATP. Tre proteine
mitocondriali di disaccoppiamento , UCP1
(113730),
UCP2 (601693),
e UCP3 (602044),
sono candidate per spiegare il percolamento dei
protoni. L'evidenza più convincente per un ruolo diretto delle proteine di disaccoppiamento nel percolamento dei protoni proviene da dati
sulla UCP1 specifica del tessuto grasso marrone. Durante l'esposizione al freddo, la dissipazione di energia è aumentata
tramite l'ipertrofia del tessuto grasso marrone
(BAT), la biogenesi di mitocondri, e
l'aumentata espressione ed attivazione della UCP1. I
dati
puntavano al recettore gamma attivatore della proliferazione perossisomale (PPARG;
601487) come regolatore trascrizionale dell'espressione della proteina di disaccoppiamento.
Il PPAR-gamma è un
recettore nucleare attivato dagli acidi grassi e
dagli eicosanoidi i quali giocano un ruolo maggiore
nella differenziazione degli adipociti. Nelle cellule del grasso marrone,
il PPARG
attiva un incrementatore del promotore del gene UCP1.
Puigserver ed altri (1998) clonarono una nuova
trascrizione del coattivatore dei recettori nucleari,
chiamato Pgc1, da grasso marrone di topo da una genoteca di
cDNA. L'espressione del mRNA per Pgc1 era drammaticamente elevata
dopo
l'esposizione al freddo del topo in entrambi i
tessuti termogenici chiave, grasso marrone
e muscoli
scheletrici. Il Pgc1 aumenta grandemente l'attività trascrizionale
della Ppar-gamma
e del recettore dell'ormone tiroideo (vedere
190120) sul promotore della proteina di disaccoppiamento Ucp1. L'espressione ectopica
del Pgc1 nelle cellule adipose bianche attiva l'espressione
di Ucp1 e la chiave
degli enzimi mitocondriali della catena respiratoria, ed
aumenta il contenuto cellulare di DNA
mitocondriale.
Puigserver ed altri (1998) suggerirono che il PGC1
giochi un ruolo chiave nel collegamento fra i recettori nucleari
e la programmata
trascrizione della termogenesi adattativa.
Con la RT-PCR di tessuto renale usando primers derivati
da omologhi EST,
Esterbauer ed altri (1999) clonarono PGC1 umano,
che loro chiamarono PPARGC1 per 'recettore gamma attivatore della proliferazione perossisomale
coattivatore-1.' PPARGC1A codifica a dedotta
798-aminoacidi proteina con una massa molecolare di
91-kD. la proteina esibisce 94% sequenza identità
con la topo ortologo. analisi Northern blot
rivelarono espressione of 6.4- e 5.3-kb trascritti nel cuore, muscoli scheletrici, e reni, e in una minore
extent nel fegato, cervello, e pancreas. PPARGC1 era
anche espresso nel perirenal adipose tessuto di un
feocromocitoma (171300)
paziente. La PPARGC1 proteina contiene un putative
RNA-legante dominio e 2 cosiddette SR domini,
regioni che sono rich in serina-arginina residui.
Proteins contenenti paired RNA-legante motivi e SR
domini è stato dimostrato to interagisca con la
terminale C dominio of RNA polimerasi-2 (vedere
180660). PGC1 anche contiene 3 consensus siti
per fosforilazione by proteina chinasi A.
FUNZIONE GENICA
Monsalve ed altri (2000) dimostrarono che
mutazioni nel SR dominio e RNA recognition motivo
of PGC1 interfere con la capacità of PGC1 to induce
mRNAs of target geni. Questo mutazioni erano anche
trovato to disrupt la capacità of PGC1 to colocalize
e associate con RNA processamento fattori. Gli autori
mostrava che PGC1 can alter the processamento di un
mRNA, ma solo quando it è loaded onto the promotore
del gene. Questi ritrovamenti dimostrarono the
coordinated regolazione of RNA trascrizione e
processamento attraverso PGC1.
Wu ed altri (1999) dimostrarono che murine Pgc1
stimola la biogenesi e la respirazione mitocondriali
nelle cellule muscolari attraverso un induzione of
proteina di disaccoppiamento-2 (Ucp2) e attraverso regolazione del nuclear respiratoria fattori. Pgc1 stimolati a
powerful induzione of Nrf1 (600879)
e Nrf2 espressione del gene; in aggiunta, Pgc1 legato to
e coactivated the trascrizionale funzione of Nrf1
on the promotore per fattore di trascrizione mitocondriale A (600438),
a diretta regolatore del DNA mitocondriale
duplicazione/trascrizione.
Wu ed altri (1999) conclusero che their data
elucidated a percorso che direttamente links esterna
fisiologiche stimuli al regolazione of
biogenesi mitocondriale e funzione attraverso PGC1.
Puigserver ed altri (1999) dimostrarono che
PPARGC1 promuove trascrizione attraverso the assemblaggio
di un complesso che includeva the histone
acetyltrasferasis steroid recettore coattivatore-1
(SRC1;
602691) e CBP/p300 (vedere
602303). PPARGC1 ha a bassa inherent
trascrizionale attività quando non legato in una
fattore di trascrizione. La docking of PPARGC1 to
PPAR-gamma (601487)
stimola un apparente conformational cambiamento in
PPARGC1 che permits legante of SRC1 e CBP/p300,
provocante una grandi aumento in trascrizionale
attività. Perciò,
Puigserver ed altri (1999) conclusero che
fattore di trascrizione docking can switch on l'attività di un coattivatore proteina.
Puigserver ed altri (2001) mostrava che molti
cytokines attivare PGC1 attraverso fosforilazione by
p38 chinasi (600289),
provocante in stabilization e attivazione of PGC1
proteina. Cytokine o lipopolysaccharide
(LPS)-indotti attivazione of PGC1 in coltivate muscoli
cellule o muscoli in vivo causata aumentati
respirazione e espressione dei geni collegato to
mitocondriale disaccoppiamento e energia expenditure.
Questi dati illustrato a diretta termogenici azione
of cytokines e p38 MAP chinasi attraverso the
coattivatore trascrizionale PGC1.
Larrouy ed altri (1999) studiarono PGC1 mRNA
espressione in esseri umani. La PGC1 cDNA era usata to
construct a competitor DNA per reverse
trascrizione-competitive l'analisi PRC. La modello
of umano PGC1 mRNA espressiUna era comparato al
distribuzione tissutale del trascritti codificante
the vari forme of PPARs. PGC1 mRNA era espresso
a livelli molto bassi nel piccole e grandi intestines
e bianca adipose tessuto. Cuore, reni, fegato, e
muscoli scheletrici mostrava più alta mRNA livelli.
Il grado of obesità non colpisce PGC1 mRNA
livelli in adipose tessuto, mentre magra soggetti
espresso più PGC1 mRNA che obese soggetti nei muscoli scheletrici.
Una 5-giorno grave calorie
restrizione indotti PGC1 mRNA espressione nei muscoli
scheletrici of obese, ma non of magra, soggetti.
Waite ed altri (2000) esaminarono l'espressione of PPARGC1 in tessuti e cellule relevant
to umano gravidanza. Essi trovarono che PPARGC1 è
espresso in placental cytotrophoblasts in vivo e in
trophoblasts (primaria e choriocarcinoma cellule) e
fetale endoteliale cellule in vitro. Essi
caratterizzata primaria cytotrophoblasts e 2 linee cellulari con la quale per studiare PPARGC1 regolazione in umano
gravidanza. Gli autori conclusero che PPARGC1 espressione della proteina e attivazione sono drammaticamente aumentati
by sera from incinta donne. Preliminary
caratterizzazione del regolatorio principle(s) è
consistente con una prostanoid o acidi grassi derivative.
Usando di tipo selvatico e mutante alleli of FOXO1 (136533),
Puigserver ed altri (2003) dimostrarono che
PPARGC1 lega e coactivates FOXO1 in una maniera
inibiva by AKT (164730)-mediato
fosforilazione. Ulteriori, FOXO1 funzione era
richiesti per the robust attivazione of gluconeogenici
espressione del gene in epatico cellule e nel fegato di topo by PPARGC1. Insulin (176730)
suppressed gliconeogenesi stimolati by PPARGC1,
ma coexpression di un mutante allele of FOXO1
insensitive to insulina (176730)
completamente reversed questo soppressione in epatociti
o topi transgenici.
Puigserver ed altri (2003) conclusero che FOXO1 e
PPARGC1 interagisca nel execution di un program of
powerful, insulina-regolato gliconeogenesi.
DNA microarrays può essere usata per identificare espressione del gene cambia caratteristica of malattie umane.
Questa è challenging, comunque, quando relevant
differenze sono sottile al livello of individuo
geni.
Mootha ed altri (2003) designed un analytical
strategia, Gene Set Enrichment Le analisi (GSEA), per identificare modest ma coordinant cambia nel
espressione of gruppi of funzionalmente correlati geni.
Usando questo approccio, they identificarono una set dei geni coinvolto della fosforilazione ossidativa whose
espressione è coordinatamente diminuita in umano
diabetic muscoli. Espressione di questi geni è alto in
siti of insulina-mediato glucosio disposal, è
attivato by PGC1-alfa, e correlates con total corpo
capacità aerobica. In queste studi they identificarono una precedentemente unrecognized subset del OXPHOS
chemical percorso, corrispondenti to circa due terzi
del OXPHOS geni, che sono fortemente correlato
attraverso topo tessuti. Essi chiamato questo subset
OXPHOS-CR (fosforilazione ossidativa-coregulated).
La OXPHOS-CR subset era fortemente espresso in 3 of
46 tessuti: muscoli scheletrici, cuore, e grasso marrone;
queste sono the principal siti of insulina-mediato
glucosio disposal nei topi. Gli autori dimostrarono
direttamente che la OXPHOS-CR geni sono trascrizionale
targets of PGC1-alfa.
Mootha ed altri (2003) suggerì che metodi like
GSEA può essere valuable in efforts to relate genomici
variazione to malattia e misure of total corpo
fisiologia. Single-gene metodi sono powerful solo
quando the individuo gene effetti è marcata e the
variance è piccole attraverso individui, la quale may non be
il caso in molti malattia states. Metodi like GSEA
può essere needed se comune, complesso malattie
tipicamente result from modest variazione nel
espressione o attività di molteplici membri di un
percorso.
Usando Fxr (603826)
null e di tipo selvatico topo,
Zhang ed altri (2004) trovarono che Pgc1a
regolato il metabolismo dei trigliceridi attraverso entrambi
Fxr-dipendente e -indipendente percorsi. Pgc1a
aumentati Fxr attività by coactivation of Pparg e
Hnf4a (600281)
to aumenta Fxr gene trascrizione, e it interagisce
con la DNA-legante dominio of Fxr to aumenta
trascrizione of Fxr target geni. In Fxr null
epatociti, sovraespressione of Pgc1a diminuita
trigliceridi sintesi e diminuita i livelli of
Srebp1c (184756)
e acidi grassi sintetasi (600212)
mRNA.
Per esaminare the influenzano of fattori genetici e ambientali on l'espressione of PPARGC1A
e PPARGC1B (608886)
in umano muscoli scheletrici,
Ling ed altri (2004) studiarono mRNA espressione di questi trascrizionale coattivatori nelle biopsie muscolari from young e anziani monozigoti e
dizygotic gemelli prima e dopo a hyperinsulinemic
euglycemic clamp e trovarono che insulina aumentati e
invecchiamento ridotta PPARGC1A e PPARGC1B mRNA livelli.
Espressione of PPARGC1A nei muscoli eruna positivaly
correlati to insulina-stimolati glucosio apporto e
ossidazione, mentre PPARGC1B espressione eruna positivaly correlati to fat ossidazione e nonoxidative
glucosio metabolismo.
Ling ed altri (2004) conclusero che insulina
stimola e invecchiamento riduce muscoli scheletrici
espressione of PPARGC1A e PPARGC1B, e suggerì che
they hanno differente regolatorio funzioni on glucosio
e fat ossidazione nelle cellule muscolari. Gli autori suggerirono che questa could fornendo un spiegazione by
la quale un ambientali fanno scattare (dell'età di) modifies
genetica suscettibilità to tipo II diabete (vedere
125853).
Wisloff ed altri (2005) ipotizzarono che
selezione artificiale of rats basate on bassa e alto
intrinsic esercizio capacità would producente modelli che anche contrasto per malattia cardiovascolare rischio. Dopo
11 generazioni, rats con bassa capacità aerobica scored
più alta on cardiovascolare fattori di rischio che costituisce
the metabolica sindrome. La decremento in capacità aerobica era associato con decremento nel
quantitativo della fattori di trascrizione richiesti per
biogenesi mitocondriale e nel quantitativo of
ossidativa enzimi nei muscoli scheletrici.
Wisloff ed altri (2005) trovarono che l'ammontare
of PPARG (601487),
PPARGC1A, ubichinolo-citocromo c ossidoriduttasi
core 2 subunità (UQCRC2;
191329), della subunità I della citocromo c ossidasi (MTCO1;
516030), proteina di disaccoppiamento-2 (UCP2;
601693), e ATP sintetasi H(+)-transporting
mitocondriale F1 complesso (F1-ATP sintetasi; vedere
108729) erano marcatamente ridotta nel bassa
capacità runner rats in comparazione con la alto
capacità runners. La uniform decline in queste
proteine era coerenti con l'ipotesi che
ridotta aerobica metabolismo gioca a causa ruolo nel sviluppo del differenze fra the bassa
capacità runner e alto capacità runner rats.
Wisloff ed altri (2005) conclusero che impairment
of mitocondriale funzione may collegamento ridotta fitness
to cardiovascolare e malattia metabolica.
Rodgers ed altri (2005) dimostrarono che SIRT1 (604479)
controlli the gluconeogenici/glycolytic percorsi nel fegato in risposta to digiuno segnali attraverso the
coattivatore trascrizionale PGC1A. Una nutrient
signaling risposta che è mediato da piruvato
induces SIRT1 proteina nel fegato durante digiuno.
Rodgers ed altri (2005) trovarono che once SIRT1 è
indotti, it interagisce con e deacetylates PGC1A una specifica lisina residui in un NAD(+)-dipendente
maniera. SIRT1 induces gluconeogenici geni e epatico
glucosio output attraverso PGC1A, ma does non regulate
the effetti of PGC1A on mitocondriale geni.
Inoltre, SIRT1 modulates the effetti of PGC1A
repression of glycolytic geni in risposta to
digiuno e piruvato. Perciò,
Rodgers ed altri (2005) hanno identificarono una
molecolari meccanismo whereby SIRT1 funzioni in
omeostasi del glucosio come a modulator of PGC1A.
Arany ed altri (2006) trovarono che treating topo
cardiaca in colture di cellule con epinephrine porta a
repression of Pgc1-alfa e molti dei suoi target geni.
Introduzione of ectopic Pgc1-alfa reversed
epinephrine-indotti repression.
Shlomai ed altri (2006) trasferiti a fegato
carcinoma linea di cellule con il virus dell'epatite B (HBV;
vedere
610424) e PGC1A espressione plasmids e
osservarono a PGC1A dose-dipendente aumento in
espressione of HBV trascritti e core proteina.
Likewise, induzione of endogeno PGC1A in una
constitutively HBV-esprimenti fegato linea di cellule porta a enhanced HBV espressione. Cotransfection of HNF4A
con PGC1A aveva a synergistic effetti on HBV
espressione.
Shlomai ed altri (2006) iniettato un
HBV-luciferase construct dentro topo e trovarono che a
7-ora fast producevano in una transitoria aumento in HBV
espressione. Una 14-ora fast aumentati entrambi HBV e
PGC1A espressione, e induzione of HBV espressiUna era abolita dal PGC1A short interfering RNA.
Shlomai ed altri (2006) conclusero che
segnali nutritional regulate HBV espressione del gene
attraverso PGC1A.
Sandri ed altri (2006) trovarono che roditore
muscoli mostrava a grandi decremento in Pgc1a mRNA
durante atrofia indotti by denervazione, cancro
cachexia, diabete, o insufficienza renale. Atrophy era
anche associato con induzione of atrogin-1 (FBXO32;
606604) e Murf1 (RNF28;
606131) espressione. La sovraespressione of Pgc1a in
topi transgenici slowed la riduzione nei fibre muscolari diameter e ridotta induzione di atrofia-correlati geni a seguito denervazione o
digiuno. Increased espressione of Pgc1a anche
aumentati mRNA per numerosi geni coinvolto nel metabolismo energetico che erano sottoregolati durante atrofia.
Transfection of Pgc1a dentro adulti fibre ridotta the
capacità of Foxo3 (FOXO3A;
602681) per causare fibre atrofia e to bind to e
transcribe dal atrogin-1 promotore.
Wu ed altri (2006) vagliarono a umano cDNA
espressione genoteca per geni che could attivare the
topo Pgc1-alfa promotore a seguito espressione in
cellule HeLa e identificarono TORC1 (MECT1;
607536), TORC2 (CRTC2;
608972), e TORC3 (608986)
come potent Pgc1-alfa attivatores. Forced espressione
di questi TORCs in topo primaria muscoli cellule
indotti endogeno Pgc1-alfa e its target geni,
provocante in aumentati mitocondriale ossidativa
capacità.
Handschin ed altri (2007) mostrava che Pgc1a
stimolati a larga gamma da of giunzione neuromuscolare-collegato geni in topo myotubes in colture e
in vivo. Pgc1a livelli correlato con la numero of
acetylcholine recettore (vedere
100690) insiemi in myotubes e isolata singole
fibre muscolari from animali transgenici. Moderately
elevati livelli of Pgc1a in vivo migliorava the
mdx murine model of distrofia muscolare di Duchennee
(vedere
310200) a the biochimici, istologiche, e
funzionale livelli.
Li ed altri (2007) descrissero a meccanismo by
la quale insulina (176730),
attraverso the intermediary proteina chinasi
AKT2/PKB-beta (164731),
elicits the fosforilazione e inibizione del
coattivatore trascrizionale PGC1-alfa, a globale
regolatore del metabolismo epatico durante digiuno.
fosforilation previene the recruitment of
PGC1-alfa al cognate promotore, impairing its
ability to promuovano gliconeogenesi e acidi grassi
ossidazione.
Li ed altri (2007) conclusero che their risulta
definito a meccanismo by la quale insulina controlli lipidi
catabolism nel fegato e suggerì una nuova site
per terapia nel tipo 2 diabete mellito (vedere
125853).
STRUTTURA GENICA
Esterbauer ed altri (1999) determinarono che la
PPARGC1 gene spazia a regione genomica di
approssimativamente 67 kb e contiene 13 esoni. Due
mRNA specie, la quale arise attraverso utilizzazione of 2
poliadenilazione segnali, sono trascritte dal
TATA-less promotore.
MAPPATURA
Esterbauer ed altri (1999) mapparono the PPARGC1
gene al cromosoma umano 4p15.1 con analisi di un
radiazione ibride panel.
MODELLO ANIMALE
Yoon ed altri (2001) dimostrarono che la
coattivatore trascrizionale PGC1 è fortemente indotti
nel fegato in digiuno topo e in 3 topo modelli of
insulina azione carenza: streptozotocin-indotti
diabete, ob/ob genotipo (vedere
164160), e fegato insulina-recettore knockout
(vedere
147670). PGC1 era indotti synergistically in
primaria fegato colture by cAMP e glucocorticoids.
Adenoviral-mediato espressione of PGC1 in
epatociti in colture o in vivo fortemente attivato
un intera program of chiave gluconeogenici enzimi,
includendo phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK;
261680) e glucosio-6-fosfatasi (232200),
portante to aumentati glucosio output. Full
trascrizionale attivazione del PEPCK promotore
richiedecoactivation del glucocorticoid recettore
(138040)
e the fegato-arricchisce fattore di trascrizione HNF4-alfa
by PGC1.
Yoon ed altri (2001) conclusero che PGC1 è una chiave
modulator della gliconeogenesi epatica e come a centrale
target del insulina-cAMP axis nel fegato.
Herzig ed altri (2001) dimostrarono che topo
portatori a mirata distruzione del cAMP risposta
elemento-legante (CREB) proteina gene (123810),
o sovraesprimevano a dominante-negative CREB
inibitore, esibisce digiuno iperglicemia e ridotta
espressione of gluconeogenici enzimi. CREB vennero trovate to induce espressione del gluconeogenici
program attraverso the recettore nucleare coattivatore
PGC1, la quale venne dimostrata essere a diretta target
per CREB regolazione in vivo. La sovraespressione of PGC1
in CREB-carente topo ristabilito omeostasi del glucosio
e recuperava l'espressione of gluconeogenici geni. In
transitoria campioni, PGC1 potentiated glucocorticoid
induzione del gene per PEPCK, la velocità-limiting
enzima in gliconeogenesi. PGC1 promuove
cooperativity fra cAMP e glucocorticoid signaling
percorsi durante gliconeogenesi epatica. Fasting
iperglicemia è fortemente correlato con tipo II
diabete (125853),
so
Herzig ed altri (2001) conclusero che la
attivazione of PGC1 by CREB nel fegato contributes
importantly al patogenesi of questa malattia.
Lin ed altri (2002) dimostrarono che PGC1-alfa è
espresso preferenzialmente nei muscoli arricchisce nelle fibre di tipo I. Quando PGC1-alfa è espresso in
fisiologiche livelli in topi transgenici driven da una
muscoli creatina chinasi promotore, a fibre tipo
conversion veniva osservata. Muscles normalmente rich in
tipo II fibre erano redder e attivato geni of
metabolismo mitocondriale ossidativo. Notably,
putative tipo II muscoli from PGC1-alfa topi transgenici anche espresso proteine caratteristica di fibre di tipo I, tipo la troponin I (lenta) (191042)
e mioglobina (160000),
e mostrava a molto più grande resistenza to
electrically stimolati affaticamento. Usando fibre-tipo
specifica promotore,
Lin ed altri (2002) dimostrarono in coltivate
muscoli cellule che PGC1-alfa attiva trascrizione
in cooperazione con Mef2 proteine (vedere
600660) e serves come a target per calcineurin
(vedere
114105) signaling, la quale è stato implicated in
lenta fibre espressione del gene.
Lin ed altri (2002) conclusero che PGC1-alfa è una
principal fattore regulating fibre muscolari tipo
determinazione.
Nisoli ed altri (2003) trovarono che ossido nitrico
(NO) triggers biogenesi mitocondriale in cellule come
diverse come brown adipocytes e 3T3-L1, U937, e cellule HeLa. Questo effetti of NO era dipendente on cGMP e
era mediato delle induzione of PPARGC1, a master
regolatore of biogenesi mitocondriale. Ancor più,
Nisoli ed altri (2003) trovarono che biogenesi mitocondriale indotti by esposizione to freddo era marcatamente
ridotta in tessuto grasso marrone of endoteliale
ossido nitrico sintetasi (163729)-null
(eNOS -/-) topo, la quale aveva a ridotta metabolica
rate e accelerata aumento di peso comparato to di tipo selvatico
topo. Perciò,
Nisoli ed altri (2003) conclusero che a
NO-cGMP-dipendente percorso controlli biogenesi mitocondriale e corpo energia equilibrio.
Herzig ed altri (2003) generarono topo infected
con dominante-negative Creb-esprimenti adenovirus e
mostrava che, comparato con controllo littermates, the
Creb-carente topo aveva a grassi fegato fenotipo ed una pronounced aumento in epatico trigliceridi
contenuto e in plasma trigliceridi livelli in un alto-fat diet. La eterozigoti
anche mostravano
più alta fegato trigliceridi contents che di tipo selvatico
littermates. Creb-carente topo mostravano elevati
espressione del nuclear ormone recettore
Ppar-gamma (601487).
CREB inibisce epatico PPAR-gamma espressione nel
fasted state by stimulating l'espressione del
hairy/incrementatore of split (HES1;
139605) gene, a trascrizionale repressor che è
mostrato here essere a mediator of digiuno metabolismo
lipidico in vivo.
Herzig ed altri (2003) conclusero che la
coordinate induzione of PGC1 e repression of
PPAR-gamma by CREB durante digiuno fornisce a
molecolari rationale per the antagonism fra insulina e
counter-regolatorio hormones, e indica a potenziale
ruolo per CREB antagonists come terapeutici agenti in
aumentando sensibilità all'insulina nel fegato.
PGC1-alfa è una coattivatore dei recettori nucleari e
altre fattori di trascrizione che regola numerosi
metabolica processi, includendo la biogenesi e la respirazione mitocondriali, gliconeogenesi epatica, e
fibre muscolari-tipo switching.
Lin ed altri (2004) trovarono che, mentre topo
epatociti mancanti Pgc1-alfa erano difettoso nel
program of ormone-stimolati gliconeogenesi, the
topo aveva constitutively attivato gluconeogenici
espressione del gene che era completamente insensitive to
normale alimentazione controlli. Cebp-beta (189965)
era elevati nel livers di questi topo e attivato
i geni gluconeogenici in una Pgc1-alfa-indipendente
maniera. Nonostante avendo ridotta mitocondriale
funzione, Pgc1-alfa null topo erano paradoxically
magra e resistente to diet-indotti obesità. Questa fu
largamente dovuta a un profondo iperattività mostravano
delle null animali e era associato con lesioni nel striatal regione del cervello che controlli
movimenti. Questi dati illustrato a centrale ruolo per
PGC1-alfa nel controllo del metabolismo energetico.
Arany ed altri (2006) trovarono che Pgc1-alfa -/-
topo aveva accelerata cardiaca disfunzione a seguito
transverse aortica costrizione comparato con
di tipo selvatico topo. La cardiaca disfunzione in Pgc1-alfa
-/- topo era accompagnata da segni di significanza
clinico insufficienza cardiaca.
Liu ed altri (2007) mostrava che PGC1-alfa, a
coattivatore trascrizionale che regola metabolismo energetico, è rhythmically espresso nel fegato e
muscoli scheletrici del topo. PGC1-alfa stimola
l'espressione of clock geni, in particolare Bma11 (602550)
e Rev-erb-alfa (Nr1d1;
602408), attraverso coactivation del ROR famiglia
of orphan recettori nucleari. I topi mancanti PGC1-alfa
mostrava anormale diurnal ritmi of attività, corpo
temperature, e metabolica rate. La distruzione dei
ritmi fisiologici in questi animali era correlato
con aberrante espressione of clock geni e quelle
coinvolto nel metabolismo energetico. Analyses of
PGC1-alfa-carente fibroblasti e topo con
fegato-specifica knockdown of PGC1-alfa indicavano che
it è richiesti per cellule-autonomous clock funzione.
Liu ed altri (2007) conclusero che they
identificarono PGC1-alfa come un componente chiave del
circadian oscillator che integra l'orologio interno dei mammiferi ed il metabolismo energetico.
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lipidico epatico attraverso il recettore dell'ormone nucleare PPAR-gamma.
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PubMed ID :
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Il co-attivatore trascrizionale PGC-1-alfa
pilota la formazione di fibre muscolari lenta-twitch.
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Difetti nel metabolismo energetico adattativo con
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Molteplici fattori ambientali e genetici influenzano
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nella
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Gliconeogenesi
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Newgard, C. B.; Spiegelman, B. M. :
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il recettore nucleare FXR. Genes Dev.
18: 157-169, 2004. PubMed ID :
14729567
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 19 luglio 2007
Ada Hamosh - aggiornamento : 14 giugno 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 15 maggio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 1 febbraio 2007
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 18 gennaio 2007
Paul J. Converse - aggiornamento : 17 novembre 2006
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 16 agosto 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 febbraio 2006
Ada Hamosh - aggiornamento : 2 febbraio 2005
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 19 gennaio 2005
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento :
15 ottobre 2004
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 5 marzo 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 4 dicembre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 giugno 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 29 maggio 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 21 febbraio 2003
Ada Hamosh - aggiornamento : 13 settembre 2002
John A. Phillips, III - aggiornamento : 6 agosto 2002
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 2 gennaio 2002
Ada Hamosh - aggiornamento : 12 settembre 2001
John A. Phillips, III - aggiornamento : 26 marzo 2001
Stylianos E. Antonarakis - aggiornamento : 7 settembre 2000
DATA DI CREAZIONE
Ada Hamosh : 8 febbraio 2000
REVISIONI
alopez : 24 luglio 2007
terry : 19 luglio 2007
alopez : 28 giugno 2007
terry : 14 giugno 2007
mgross : 30 maggio 2007
terry : 15 maggio 2007
mgross : 1 febbraio 2007
mgross : 18 gennaio 2007
mgross : 22 novembre 2006
mgross : 22 novembre 2006
terry : 17 novembre 2006
mgross : 25 agosto 2006
terry : 16 agosto 2006
alopez : 3 febbraio 2006
terry : 1 febbraio 2006
carol : 9 marzo 2005
alopez : 22 febbraio 2005
terry : 2 febbraio 2005
carol : 1 febbraio 2005
terry : 19 gennaio 2005
mgross : 15 ottobre 2004
mgross : 15 ottobre 2004
alopez : 30 agosto 2004
ckniffin : 20 aprile 2004
carol : 26 marzo 2004
joanna : 17 marzo 2004
mgross : 9 marzo 2004
terry : 5 marzo 2004
tkritzer : 3 febbraio 2004
alopez : 4 dicembre 2003
alopez : 29 luglio 2003
alopez : 16 giugno 2003
alopez : 16 giugno 2003
terry : 16 giugno 2003
alopez : 4 giugno 2003
mgross : 30 maggio 2003
terry : 29 maggio 2003
carol : 28 maggio 2003
alopez : 24 febbraio 2003
terry : 21 febbraio 2003
alopez : 16 settembre 2002
tkritzer : 13 settembre 2002
tkritzer : 13 settembre 2002
cwells : 8 agosto 2002
mgross : 2 gennaio 2002
alopez : 12 settembre 2001
terry : 12 settembre 2001
alopez : 26 marzo 2001
mgross : 7 settembre 2000
mcapotos : 17 febbraio 2000
mcapotos : 16 febbraio 2000
alopez : 8 febbraio 2000
