OMIM - Aceruloplasminemia

Altre denominazioni e acronimi
HYPOCERULOPLASMINEMIA, INCLUSA
CERULOPLASMIN CARENZA, INCLUSA
HEMOSIDEROSIS, SYSTEMIC, DOVUTA A ACERULOPLASMINEMIA, INCLUSA

Locus della mappa genica 3q23-q24

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché aceruloplasminemia è causata da mutazione nel gene codificante ceruloplasmin (CP; 117700).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Aceruloplasminemia

Logan ed altri (1994) riportarono 2 fratelli con complete ceruloplasmin carenza la quale presentava nei loro late forties con demenza e diabete mellito. Il probando era stato admitted to hospital all'età di 49 anni con una 6-settimana storia of thirst e polyuria ed una 2-settimana storia di progressiva confusione. L'esaminazione neurologica era normale. Lui era iniziavano in un diabetic diet e oral sulfonylurea. All'età di 52, he improvvisamente sinistra his work una giorno e vennero trovate a home il giorno successivo sitting in una chair con la appearance of non avendo been to bed. Quando asked perché he non venne a work he replied, 'What work?' Dementia progredì dopo il quale, confusione occurring episodically. La più fratello più giovane, il quale worked come a railway laborer, sviluppato diabete e mental slowing all'età di 47 anni. I sintomi sembrano avere sviluppato over a periodo of giorni e erano progressive dopo il quale. Dodici parenti aveva parziale ceruloplasmin carenza. Entrambi fratelli aveva bassa serum ferro e aumentati fegato ferro, e non c'era rame sovraccarico. Transmission del anormalità era autosomica recessiva. La anormale ceruloplasmin in questo caso era riportava to come ceruloplasmin Belfast.

Morita ed altri (1992) descrissero a 55- anni paziente con complete ceruloplasmin carenza la quale presentava con demenza, diabete, torticollis, corea, e atassia. Una postmortem studio of questo probando dimostrarono eccessive deposito di ferro , principalmente nel cervello, fegato, e pancreas. Morita ed altri (1995) riportarono a clinico patologiche studio della famiglia riportata da Morita ed altri (1992), la quale conteneva 3 fratelli e sorelle colpiti di genitori consanguinei. I sintomi clinici erano progressive demenza, extrapiramidale malattie, atassia cerebellare, e diabete mellito, tutti della quale appariva quando essi erano fra 30 e 50 anni old. Tutti aveva pressoché completamente assenti livelli of serum ceruloplasmin e aumentati ferritina serica (vedere 134790) concentrazioni. La dentate nucleo, talamo, putamen, caudate nucleo, e fegato of ogni paziente mostrava bassa segnale intensities on T1- e T2-weighted MRIs. L'autopsia rivelarono grave destruction del gangli basali e dentate nucleo con considerevole deposito di ferro in neuronale e gliale cellule, mentre la corteccia cerebrale mostrava lieve deposito di ferro in gliale cellule senza neuronale coinvolgimento. Iron deposito in epatociti e in nervose e gliale cellule del cervello venne dimostrata by microscopia elettronica con energia-dispersive x-ray analisi.

Harris ed altri (1995) riportarono a 61- anni giapponese donna che aveva avuto retinica degenerazione e blefarospasmo per the prevista 10 anni. Lei aveva anche sviluppato cogwheel rigidità e disartria. Her 51- anni sorella, who era asintomatici a quel tempo del originale presentazione nonostante una non rintracciabilità CP, aveva recenti insorgenza della retinica degenerazione e gangli basali sintomi. In ogni case, l'assenza of serum CP era associato con lieve anemia, bassa serum ferro, e elevati ferritina serica. Le immagini a risonanza magnetica studi dimostrarono cambia nei gangli basali suggestive of elevati ferro contenuto nel cervello. Il paziente's figlia era interamente asintomatici ma aveva a serum CP concentrazione che era 50% del normale, consistente con un obligate eterozigote. Non c'era consanguineità nella famiglia. Il fegato biopsia confermarono la presenza of eccesso ferro.

Takahashi ed altri (1996) riportarono a affini con aceruloplasminemia. Their paziente era una donna di 45 anni who came to attention dopo a numerosi-mese storia of difficoltà in camminare e slurring of speech. Lei era stata precedentemente in eccellente health con la eccezione del diabete mellito insulino-dipendente iniziata all'età di 31 anni. L'esaminazione fisica rivelarono andatura atassica, scanning speech, e retinica degenerazione. MRI del cervello era consistente con aumentati gangli basali ferro contenuto, e esami di laboratorio rivelarono una bassa serum ferro concentrazione e no rintracciabile serum ceruloplasmin.

Okamoto ed altri (1996) rivederono i ritrovamenti in 4 linee ereditarie con aceruloplasminemia. Le manifestazioni cliniche, la quale avvenne dopo media età, includevano extrapiramidale segni, atassia cerebellare, demenza, e perdita di memoria. Neuroimaging studi rivelarono deposito di ferro nei gangli basali e nel red e nucleo dentato. Diagnostic laboratorio ritrovamenti includevano carenza di ceruloplasmin, bassa serum ferro, e alto ferritina serica. La epatico ferro contenuto era alto, ma cirrosi non venne solitamente presente.

Ipoceruloplasminemia

Edwards ed altri (1979) studiarono a affini nella quale 14 membri aveva bassa serum ceruloplasmin e bassa serum rame senza the anormalità of Wilson malattia (277900). Il fenotipo segregata in una modello suggerendo eterozigotosità per una mutante gene. Un membro della famiglia con bassi livelli era stato seguita per over 25 anni ed aveva rimaneva completamente well.

Miyajima ed altri (1987) descrissero una donna di 52 anni con blefarospasmo, retinica degenerazione, e alto densità aree nei gangli basali e fegato by scansione CT. Studi mostrava accumulazione di ferro, non rame, nel fegato e cervello. Serum ceruloplasmin era meno del 0.6 mg/dl (normale, 17-37 mg/dl) nel siero apoceruloplasmin non era rintracciabile. Una sorella ed un fratello dimostrarono retinica degenerazione e deposito di ferro nei gangli basali e fegato, rispettivamente. Serum ceruloplasmin era meno del 0.8 mg/dl in entrambi casi.

TRATTAMENTO CLINICO

Logan ed altri (1994) trattato their indice paziente con ceruloplasmin-contenenti fresh-congelato plasma, provocante una aumento nel siero ferro che era dose dipendente. Miyajima ed altri (1997) riportarono favorevole risulta con desferrioxamine nel trattamento of aceruloplasminemia.

EREDITARIETA'

Lo studio by Harris ed altri (1995)(vedere GENETICA MOLECOLARE) dimostrarono the essenziali ruolo of ceruloplasmin in umano biology e identificarono aceruloplasminemia come un malattia autosomica recessiva di ferro metabolismo. Okamoto ed altri (1996) notarono che consanguineità avvenne in 3 of 4 colpiti linee ereditarie, suggerendo ereditarietà autosomica recessiva.

MAPPATURA

Logan ed altri (1994) condusse DNA analisi on 2 colpiti fratelli e mostrava genetica collegamento fra the ceruloplasmin carenza e vari polimorfiche marcatori fiancheggiante the ceruloplasmin gene on 3q25.

PATOGENESI

Ceruloplasmin catalizza l'ossidazione of ferrous ferro to ferric ferro o the perossidazione of Fe(II) transferrin to forma Fe(III) transferrin (Logan ed altri, 1994). La molecolari ritrovamenti by Harris ed altri (1995) supportavano prevista studi che identificarono ceruloplasmin come a ferroxidase (Osaki ed altri, 1966) con una ruolo nel ferric ferro apporto by transferrin. Consistent con questo concetto, the anemia che develops in rame-carente animali è unresponsive to ferro ma è correctable by ceruloplasmin somministrazione (Lee ed altri, 1968). E' anche consistente con la essenziali ruolo di un omologhi rame ossidasi in ferro metabolismo in lievito.

Blepharospasm è stato correlati to anormalità del gangli basali, come in blefarospasmo-oromandibular distonia (Meige sindrome); vedere Casey (1980) e Tanner ed altri (1982).

GENETICA MOLECOLARE

Dopo la clonazione del Wilson malattia gene, Harris ed altri (1995) investigarono un certo numero dei pazienti riportava per molecolari diagnosi con neurologici degenerazione e bassa o assenti serum ceruloplasmin. Nella decorso of questo analisi, they riconosciuta numerosi pazienti who non hanno Wilson malattia. One tipo paziente identificarono in Giappone e riportarono come un caso di familiare apoceruloplasmin carenza (Miyajima ed altri, 1987) vennero trovate avere una mutazione nel ceruloplasmin gene (117700.0002). Il paziente's figlia era eterozigoti per the 5-bp inserzione.

Nella giapponese famiglia riportata da Morita ed altri (1992), Yoshida ed altri (1995) dimostrarono una mutazione omozigote nel ceruloplasmin gene (117700.0001) in 4 fra fratelli e sorelle con aceruloplasminemia, 3 di questi mostrava extrapiramidale malattie, atassia cerebellare, progressive demenza, e diabete mellito.

Roy e Andrews (2001) rivederono malattie di ferro metabolismo, con emphasis on aberrations in hemochromatosis (235200), atassia di Friedreich (229300), aceruloplasminemia, e altre ereditata malattie.

MODELLO ANIMALE

Per determinare whether aceruloplasmin e its omologo hephestin (HEPH; 300167) sono importante per retinica ferro omeostasi, Hahn ed altri (2004) studiarono retinas from topo carente in Cp e/o Heph. I topi carente in entrambi, ma non ogni individuoly, aveva a evidenti, dell'età di-dipendente aumento nel ferro contenuto of pigmenti retinici epitelium e the retina. La ferro storage proteina ferritin era anche aumentati nel doppio-null retinas. La patologia indicavano che Cp e Heph sono critica per sistema nervoso centrale ferro omeostasi e che perdita di entrambe nel topo porta to dell'età di-dipendente retinica neurodegenerazione, thus explaining the retinica degenerazione of aceruloplasiminemia.

VEDERE ANCHE

Harris ed altri (1996); Krawczak e Cooper (1991)

RIFERIMENTI

1. Casey, D. E. :: Pharmacology of blefarospasmo-oromandibular distonia sindrome. Neurologia 30: 690-695, 1980.
PubMed ID : 7190236
2. Edwards, C. Q.; Williams, D. M.; Cartwright, G. E. :: Ereditaria hypoceruloplasminemia. Clin. Genet. 15: 311-316, 1979.
PubMed ID : 436329
3. Hahn, P.; Qian, Y.; Dentchev, T.; Chen, L.; Beard, J.; Harris, Z. L.; Dunaief, J. L. :: Disruption of ceruloplasmin e hephaestin nei topi causa retinica ferro sovraccarico e retinica degenerazione con caratteristiche di età-correlati macular degenerazione. Proc. Nat. Acad. Sci. 101: 13850-13855, 2004.
PubMed ID : 15365174
4. Harris, Z. L.; Migas, M. C.; Hughes, A. E.; Logan, J. I.; Gitlin, J. D. :: Familial demenza dovuta a a frameshift mutazione nel caeruloplasmin gene. Quart. J. Med. 89: 355-359, 1996.
5. Harris, Z. L.; Takahashi, Y.; Miyajima, H.; Serizawa, M.; MacGillivray, R. T. A.; Gitlin, J. D. :: Aceruloplasminemia: molecolari caratterizzazione of questa malattia di ferro metabolismo. Proc. Nat. Acad. Sci. 92: 2539-2543, 1995.
PubMed ID : 7708681
6. Krawczak, M.; Cooper, D. N. :: Gene delezioni umano causante genetica malattia: meccanismi of mutagenesis e il ruolo del local sequenza di DNA sviluppo. Hum. Genet. 86: 425-441, 1991.
PubMed ID : 2016084
7. Lee, G. R.; Nacht, S.; Lukens, J. N.; Cartwright, G. E. :: Iron metabolismo in rame-carente swine. J. Clin. Invest. 47: 2058-2069, 1968.
PubMed ID : 5675426
8. Logan, J. I.; Harveyson, K. B.; Wisdom, G. B.; Hughes, A. E.; Archbold, G. P. R. :: Ereditaria caeruloplasmin carenza, demenza e diabete mellito. Quart. J. Med. 87: 663-670, 1994.
9. Miyajima, H.; Nishimura, Y.; Mizoguchi, K.; Sakamoto, M.; Shimizu, T.; Honda, N. :: Familial apoceruloplasmin carenza associato con blefarospasmo e retinica degenerazione. Neurologia 37: 761-767, 1987.
PubMed ID : 3574673
10. Miyajima, H.; Takahashi, Y.; Kamata, T.; Shimizu, H.; Sakai, N.; Gitlin, J. D. :: Use of desferrioxamine nel trattamento of aceruloplasminemia. Ann. Neurol. 41: 404-407, 1997.
PubMed ID : 9066364
11. Morita, H.; Ikeda, S.; Yamamoto, K.; Morita, S.; Yoshida, K.; Nomoto, S.; Kato, M.; Yanagisawa, N. :: Ereditaria ceruloplasmin carenza con hemosiderosis: a clinicopathological studio di un giapponese famiglia. Ann. Neurol. 37: 646-656, 1995.
PubMed ID : 7755360
12. Morita, H.; Inoue, A.; Yanagisawa, N. :: Una case con ceruloplasmin carenza la quale mostrava demenza, atassia e deposito di ferro nel cervello. Rinsho Shinkeigaku 32: 483-487, 1992.
PubMed ID : 1458725
13. Okamoto, N.; Wada, S.; Oga, T.; Kawabata, Y.; Baba, Y.; Habu, D.; Takeda, Z.; Wada, Y. :: Ereditaria ceruloplasmin carenza con hemosiderosis. Hum. Genet. 97: 755-758, 1996.
PubMed ID : 8641692
14. Osaki, S.; Johnson, D. A.; Frieden, E. :: Il possibile significanza del ferrous ossidasi attività of ceruloplasmin in normale umano serum. J. Biol. Chem. 241: 2746-2751, 1966.
PubMed ID : 5912351
15. Roy, C. N.; Andrews, N. C. :: Recent advances in malattie di ferro metabolismo: mutazioni, meccanismi e modifiers. Hum. Molec. Genet. 10: 2181-2186, 2001.
PubMed ID : 11673399
16. Takahashi, Y.; Miyajima, H.; Shirabe, S.; Nagataki, S.; Suenaga, A.; Gitlin, J. D. :: Caratterizzazione di un mutazione nonsenso nel ceruloplasmin gene provocante in diabete e neurodegenerativa malattia. Hum. Molec. Genet. 5: 81-84, 1996.
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17. Tanner, C. M.; Glantz, R. H.; Klawans, H. L. :: Meige malattia: acute e cronica cholinergic effetti. Neurologia 32: 783-785, 1982.
PubMed ID : 7201118
18. Yoshida, K.; Furihata, K.; Takeda, S.; Nakamura, A.; Yamamoto, K.; Morita, H.; Hiyamuta, S.; Ikeda, S.; Shimizu, N.; Yanagisawa, N. :: Una mutazione nel ceruloplasmin gene è associato con sistemico hemosiderosis in esseri umani. Nature Genet. 9: 267-272, 1995.
PubMed ID : 7539672

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 novembre 2004
Cassandra L. Kniffin - riorganizzazione : 3 luglio 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 12 febbraio 2002

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 9 novembre 1999

REVISIONI

alopez : 16 febbraio 2004
terry : 24 novembre 2004
carol : 7 luglio 2004
carol : 3 luglio 2002
ckniffin : 3 luglio 2002
ckniffin : 17 giugno 2002
cwells : 18 febbraio 2002
cwells : 12 febbraio 2002
mgross : 10 novembre 1999