Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Mammalian citocromo c ossidasi (COX) catalizza
the trasferitore of reducing equivalents from citocromo
c to molecolari ossigeno e pumps protoni attraverso la membrana mitocondriale interna. DNA mitocondriale
codifica 3 subunità COX, I-III (vedere COXI,
516030), e DNA nucleare codifica 10 (vedere
123870). Inoltre, ancillary proteine sono
richiesti per the corretto assemblaggio e funzione of COX.
Sebbene patogenetico mutazioni nel DNA mitocondriale-codificato subunità era stata descritta, no
mutazioni nel DNA nucleare-codificato subunità era stato uncovered in ogni mendelian ereditata
carenza di COX malattia. In lievito, 2 correlati COX assemblaggio
geni, SCO1 (603644)
e SCO2 (sintesi della citocromo c ossidasi), enable
subunità 1 e 2 essere incorporato dentro the
holoprotein.
Papadopoulou ed altri (1999) isolata il gene umano SCO2. La proteina dedotta umano SCO2 proteina di 266
aminoacidi produce un terminale N mitocondriale
targeting presequenza of 41 aminoacidi. Human e
lievito SCO polipeptidi share the la più grande identità in una core regione, la quale lies fra glicina-102 e
glicina-242 in umano SCO2. In questo regione the
identità degli aminoacidi fra the 2 umano proteine (54%) è
meno del che fra the 2 lievito proteine (73%).
Ancor più, umano SCO2 e SCO1 mostrano simili divergence
di entrambi lievito proteine suggerendo che la 2
umano geni non sono orthologous al 2 lievito geni,
ma piuttosto sono paralogous geni. analisi Northern blot scoprirono SCO2 espressione come a 0.9-kb
trascritti in tutti 12 tessuti umani esaminarono,
con strongest segnali nel cuore, muscoli
scheletrici, cervello, fegato, e reni.
FUNZIONE GENICA
Leary ed altri (2004) caratterizzata the
mitocondriale rame delivery percorso in SCO1 e SCO2
paziente retroterra. Le analisi immunoblot delle linee cellulari del paziente mostrava livelli ridotti delle proteine mutanti, provocante un difetto nell'assemblaggio della COX,
e l'apparenza di un comune assemblaggio intermediate.
La sovraespressione del metallochaperone COX17 (604813)
recuperava la carenza di COX in SCO2 cellule del paziente
ma non nei SCO1 cellule del paziente. La sovraespressione of
either di tipo selvatico SCO proteina nel reciprocal paziente
retroterra producevano in una fenotipo negativo dominante, suggerendo una interazione fisica fra SCO1
e SCO2. Chimeric proteine, costituite dal
terminale C legante al rame e terminale N matrice
domini del 2 SCO proteine, failed to complement la carenza di COX in either paziente retroterra, ma
mapparono the fenotipo negativo dominante nel SCO2
retroterra al terminale N dominio of SCO1, the
most divergent parti del 2 SCO proteine.
Leary ed altri (2004) conclusero che la umano
SCO proteine hanno non sovrapponibile, cooperative
funzioni in mitocondriale rame delivery.
Matoba ed altri (2006) mostrava che p53 (191170)
modulates the equilibrio fra the utilizzazione of
respiratoria e glycolytic percorsi. Essi
identificarono SCO2 come the a valle mediator of
questo effetti nei topi e umano cancro linee cellulari. SCO2
è critica per regulating the complesso COX, le maggiori site of ossigeno utilizzazione nel cellule eucariotiche.
Disruption del gene SCO2 in umano cancro cellule con
di tipo selvatico p53 recapitulated the metabolica switch
verso glicolisi che è esibivano by p53-carente
cellule.
Matoba ed altri (2006) conclusero che la fatto che SCO2 accoppia p53 to mitocondriale respirazione
fornisce una possibile spiegazione per the Warburg
effetti, per es., cancro cellule preferenzialmente utilize
glycolytic percorsi per energia generazioni mentre
downregulating their aerobica respiratoria attività,
e offers new clues come to how p53 might colpisce
invecchiamento e metabolismo.
STRUTTURA GENICA
Papadopoulou ed altri (1999) determinarono che il gene umano SCO2 contiene 2 esoni e 1 introne.
esone 1 codifica parti del 5-prime untranslated
regione. esone 2 contiene the rimanente 13 paia di
basi del 5-prime untranslated regione, un
801-paia di basi codificanti regione, ed una 41-paia di basi 3-prime untranslated regione contenenti a
segnale di poliadenilazione per una total lunghezza di 918
nucleotidi.
Papadopoulou ed altri (1999) identificarono mutazioni SCO2 in 3 pazienti con
carenza di COX; tutti
presentarono con una cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377).
Studi immunoistochimici implied che la carenza enzimatica, che era più grave in muscoli scheletrici e cardiaco, era dovuto alla perdita del DNA
mitocondriale-codificato subunità. C'era
diminuita L'attività COX nel cuore e muscoli
scheletrici ma non fibre rosse sfilacciate si osservavano. Il fenotipo clinico causata da
mutazioni in umano SCO2 differisce da quelle causate da
mutazioni in SURF1 (185620),
un'altra COX assemblaggio gene, associato con la sindrome di Leigh (256000).
basati on studi of lievito omologhi,
Glerum ed altri (1996) aveva suggerì che umano
SCO2 may act come a rame chaperone, transporting
rame al Cu(A) site on the COXII subunità.
Jaksch ed altri (2001) mostrava che a
ricombinante SCO2 segmento, portante the putative CxxxC
metal-legante motivo, legato rame con una 1:1
stechiometria. Le analisi immunoblot mostrava che SCO2
era gravemente ridotta nei fibroblasti e mioblasti
da pazienti con conosciute mutazioni SCO2. Il paziente
fibroblasti mostrava aumentati (64)Cu apporto ma
normale retention valori e, consistente con questo,
Cu(2++) concentraziUna era 4 volte più alta in
Sco2-carente mioblasti che nei controlli. L'attività COX in paziente mioblasti era completamente
recuperava by transduction con una retroviral vettore
esprimenti the umano SCO2 sequenza codificante, come pure by aggiunta of rame-istidina al
colture medium. Whether gli ultimi era accomplished
delle molto bassa residua livelli of SCO2 nel
cellule del paziente, diretta aggiunta of rame al
Cu(A) site, o by un'altra rame-proteina di legame
rimaneva sconosciuta.
Tarnopolsky ed altri (2004) notarono che a
classiche fenotipica presentazione per atrofia muscolare spinale tipo I (SMA1;
253300) può essere visto in pazienti con mutazione
nel gene SCO2, who essi suggerirono devono essere provarono
per cambia nel SMN1 gene (600354)
quando SMN delezione testing è negative e ogni del
a seguito è presente: cardiomiopatia, acidosi
lattica, o carenza di COX nei muscoli. Essi
descrissero un paziente con carenza di COX che morì
all'età di 30 giorni di progressiva cardiomiopatia;
sequenziazione dell'esone 2 del gene SCO2 rivelarono
eterozigosi composta per della comune
glu140-to-lys mutazione (E140K;
604272.0002) ed una cys133-to-tir mutazione (C133Y;
604272.0007) nel legante al rame regione della proteina. Il padre era eterozigoti per la prima e
la madre per il secondo di questi mutazioni. Questi ritrovamenti supportavano la nozione che mutazioni in immediata prossimità to o comprendenti the legante al rame regione
del SCO2 proteina result in fatale outcomes entro la
prima few mesi di vita.
.0001 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
GLN53TER]
In 2 pazienti non imparentati con carenza di COX (220110),
Papadopoulou ed altri (1999) identificarono
eterozigosi composta per una transizione C-a-T al
nucleotide 1280 del gene SCO2, creating un codone di stop
a glutamina-53, e per una glu140-to-lys sostituzione
(604272.0002).
I pazienti aveva a cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377)
caratterizzata da cardiomiopatia ipertrofica,
acidosi lattica, e gliosi. Cuore e muscoli
scheletrici mostrava riduzione dell'attività COX, con
less grave riduzione nel fegato e fibroblasti.
.0002 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
GLU140LYS]
In 3 pazienti non imparentati con carenza di COX (220110),
Papadopoulou ed altri (1999) identificarono una transizione G-con-A al nucleotide 1541 del gene SCO2, la quale producevano in una glu140-to-lys (E140K)
sostituzione. In 2 di questi pazienti questa mutazione vennero trovate in eterozigosi composta
con la glu53-to-ter mutazione (604272.0001),
e nel terzo con la ser255-to-phe mutazione (604272.0003).
Tutti 3 pazienti presentavano con cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377).
Cuore e muscoli scheletrici mostrava grave riduzione
dell'attività COX, mentre fegato e fibroblasti aveva
lieve carenza di COX.
Jaksch ed altri (2001) riportarono 3 non imparentati
infanti con una distinta fenotipo della sindrome simil-Leigh, neurogenic muscolare atrofia, e cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica. I pazienti tutti aveva
una mutazione omozigote missenso in SCO2: E140K. La
l'insorgenza della malattia e sintomi differiva
significativamente da quello in eterozigoti composti. MRI e morfologia muscolare dimostrarono
un dell'età di-dipendente progressione della malattia con
predominante coinvolgimento of materia bianca, late
appearance of lesioni dei gangli basali, e
neurogenic muscolare atrofia in aggiunta al
relativamente la tarda insorgenza di cardiomiopatia
ipertrofica. La rame apporto di colture di fibroblasti era significativamente aumentati. Perciò,
the spettro clinico of SCO2 carenza includeva the
ritardato sviluppo of cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica e grave neurogenic muscolare atrofia.
La osservarono aumentati rame apporto in pazienti'
fibroblasti indicavano che la 1541G-A transizione in
SCO2 colpisce cellulare rame metabolismo.
Salviati ed altri (2002) riportarono un infante
ragazza la quale presentava a nascita con generalizzata
debolezza, ipotonia, e acidosi lattica, e
successivamente sviluppato fatale cardiomiopatia
ipertrofica. La biopsia muscolare mostrava
neurogenic anormalità e grave carenza di COX, e
midollo spinale esaminazione mostrava grave perdita
di motor neuroni e astrocytosis nel ventral horn,
simili to Werdnig-Hoffmann malattia (253300).
Il sequenziamento del gene SCO2 rivelarono the E140K
mutazione ed una 10-bp duplicazioni of nucleotidi
1302-1311 (604272.0006)
che distruggeva the griglia di lettura del mRNA e provochino un proteina tronca. Il paziente's padre erano portatori
the E140K mutazione e la madre erano portatori the 10-bp
duplicazioni.
Fra i 9 bambini con encefalomiopatia e/o
cardiomiopatia associato con mutazioni nel gene SCO2,
Bohm ed altri (2006) identificarono la 1541G-A
transizione in 83% of indipendente alleli. Tutti
pazienti morì prima dell'età di 2 anni.
Freisinger ed altri (2004) riportarono di un paziente con la E140K SCO2 mutazione in
omozigosità il quale aveva risoluzione di grave
cardiomiopatia ipertrofica dovuta a subcutaneous
applicazione of rame istidina (Cu-his).
.0003 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
SER225PHE]
Un paziente of
Papadopoulou ed altri (1999) era eterozigoti composti per una transizione C-a-T al nucleotide
1797 del gene SCO2, causante a ser-to-phe
sostituzione a codone 225, e per una glu140-to-lys
mutazione (604272.0002).
Il paziente, il quale aveva infantile
cardioencefalomiopatia (604377)
dovuta alla carenza di COX (220110),
morì a 53 giorni di età.
.0004 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
ARG171TRP ]
Jaksch ed altri (2000) sequenziarono il gene SCO2
in 10 pazienti con infantile cardioencefalomiopatia
(604377)
dovuta alla carenza di COX (220110)
in 9 famiglie; mutazioni vennero trovati in 3
individui. Tutti individui erano eterozigoti per glu140
to lys (604272.0002).
One individuo anche erano portatori a 1634C-T transizione
provocante una arg171-to trp (R171W) sostituzione.
Vedere anche
604272.0005. La carenza di COX in paziente
fibroblasti (approssimativamente 50%) non result
in una measurable decremento nel omeostatico livelli
del complesso subunità COX polipeptidiche e poteva essere
recuperava by microcell-mediato trasferitore del cromosoma
22, ma non altre cromosomi. Gli autori speculato
che un'altra gene nel rame delivery percorso possono trovarsi
nel cromosoma 22 e può contribuire to l'eterogeneità genetica of questa malattia.
.0005 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
ARG90TER ]
In un paio di fratelli e sorelle con cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377)
dovuta alla carenza di COX (220110),
Jaksch ed altri (2000) scoperta a 1391C-T
transizione provocante una scambio di amminoacidi of
arg90 to ter (R90X). La fra fratelli e sorelle anche erano eterozigoti
per the glu140 to lys (604272.0002)
mutazione, presente nel padre. La madre erano portatori the
R90X mutazione. Vedere anche
604272.0004.
.0006 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2, 10-BP DUP, NT1302 ]
.0007 CARDIOENCEFALOMIOPATIA, INFANTILE FATALE,
DOVUTA A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO2,
CYS133TYR]
In una maschio neonate con cardioencefalomiopatia infantile fatale (604377)
dovuta alla carenza di COX (220110),
Tarnopolsky ed altri (2004) trovato eterozigosi composta per 2 mutazioni nell'esone 2 del
gene SCO2: della comune E140K mutazione (604272.0002)
ed una 1521G-A transizione, converting a altamente
conservata cisteina to tirosina a codone 133 (C133Y)
nel legante al rame regione della proteina, la quale
they incorrettamente riportarono come C133S. Il padre
era eterozigoti per la prima e la madre per il secondo di questi mutazioni. Il paziente era nata con
ipotonia, persistente acidosi lattica, e spontaneo
attività con EMG testing e sviluppato stress respiratorio nella prima poche ore di vita, seguita by
morte a 30 giorni di età con progressive
cardiomiopatia. Il fenotipo fortemente resembled
atrofia muscolare spinale tipo I (253300).
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2004. Note: Erratum: Am. J. Med. Genet.::130A:
218 solo, 2004.
COLLABORATORI
Ada Hamosh - aggiornamento : 31 luglio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 giugno 2007
George E. Tiller - aggiornamento : 16 gennaio 2007
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 agosto 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 novembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 aprile 2004
George E. Tiller - aggiornamento : 31 ottobre 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 dicembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 gennaio 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 27 aprile 2000
DATA DI CREAZIONE
Ada Hamosh : 1 novembre 1999
REVISIONI
alopez : 3 agosto 2007
terry : 31 luglio 2007
ckniffin : 7 giugno 2007
wwang : 24 gennaio 2007
terry : 16 gennaio 2007
wwang : 22 agosto 2006
alopez : 2 agosto 2006
terry : 1 agosto 2006
tkritzer : 30 dicembre 2004
terry : 23 novembre 2004
tkritzer : 14 aprile 2004
terry : 6 aprile 2004
cwells : 31 ottobre 2003
carol : 2 giugno 2003
ckniffin : 2 giugno 2003
tkritzer : 12 dicembre 2002
ckniffin : 10 dicembre 2002
terry : 15 gennaio 2002
alopez : 27 aprile 2000
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 28 dicembre 1999
alopez : 1 novembre 1999
