*603921	Esami genetici
SUCCINATO-CoA LIGASI, SUBUNITA' BETA FORMANTE ADP; SUCLA2

Altre denominazioni e acronimi

SUCCINIL-CoA SINTETASI ATP-SPECIFICA , SUBUNITA' BETA
A-BETA

Locus della mappa genica 13q12.2-q13

CONTENUTO

DESCRIZIONE

Il gene SUCLA2 codifica la subunità beta della succinil-CoA sintetasi formante ADP (SCS-A; EC 6.2.1.5). SCS è un enzima della matrice mitocondriale che catalizza la sintesi reversibile del succinil-CoA dai succinato e CoA. La reazione inversa avviene nel ciclo di Krebs, mentre la reazione diretta può produrre succinil-CoA per attivazione dei corpi chetonici e la sintesi dell'eme. Le isoforme GTP-specifica (SCS-G; EC 6.2.1.4) e ATP-specifica (SCS-A) di SCS catalizzano rispettivamente le reazioni GTP-dipendente e dipendente dalla ATP. SCS è composto da una subunità alfa invariante ed una subunità beta che determina la specificità nucleotidica dell'enzima.

CLONAZIONI

Usando le sequenze parziali beta A e beta G della proteina in questione (603922), rispettivamente, le subunità beta di SCS A e di SCS G, Johnson ed altri (1998) isolarono un cDNA dai corrispondenti geni in questione. Con ricerche in database EST con le sequenze dei gene in questione, identificarono dei cDNA beta A e beta G umano e topo. La prevista proteina umana beta A di 411-aminoacidi condivide dall'89 al 95% di identità con quella in questione di topo e maiale, e dal 38 al 48% di identità con la subunità beta degli SCS  batterici. Le subunità beta A e beta G umane sono identiche al 53%. La RT-PCR rivelò che beta A è largamente espresso, ed i livelli del mRNA per la beta A eccedono quelli della beta G in quasi tutti tessuti. Comunque, Johnson ed altri (1998) notarono che i campioni di enzima usando tessuti di ratto e di topo suggerivano che i livelli relativi dell'espressione non sono direttamente correlati alla relativa attività enzimatica.

GENETICA MOLECOLARE

In 2 primi cugini da una famiglia consanguinea con una sindrome di encefalomiopatia e deplezione del DNA mitocondriale (vedere 609560), Elpeleg ed altri (2005) identificarono una distruzione omozigote nel gene SUCLA2 (603921.0001).

In 10 pazienti delle isole Faorer, Ostergaard ed altri (2007) identificarono un fondatore della mutazione nel gene SUCLA2 (603921.0002) che causa lo skipping dell'esone 4 e l'assenza della proteina funzionale.

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [SUCLA2, 43-BP DEL E 5-BP INS ]

In 2 primi cugini da una famiglia consanguinea con una sindrome di encefalomiopatia e deplezione del DNA mitocondriale (vedere 609a60), Elpeleg ed altri (2005) identificarono una distruzione omozigote nel gene SUCLA2. C'era un arrangiamento del complesso genomico al 3-prime fine dell'esone 6, con una delezione di 43-bp comprendente le ultime 14 bp dell'esone 6 e le prime 29 bp dell'introne 6, ed una inserzione di 5-bp. Due prodotti dell'amplificazione generavano: entrambi un esone 6 skipped, e 1 mancavano anche le prime 74 bp dell'esone 7. La mutazione non venne identificata nei 105 controlli. I mitocondri dei muscoli scheletrici dei pazienti mostravano significativamente diminuita l'attività dei complessi I e IV; le attività dei complessi III e V erano meno colpite. Il DNA dei muscoli scheletrici dei pazienti mostrava un diminuito rapporto del mtDNA rispetto al DNA nucleare (32% dei valori normali). Elpeleg ed altri (2005) postularono un difetto nell'ultima fase del percorso di salvataggio del desossiribonucleoside trifosfato (dNTP) mitocondriale.

.0002 SINDROME DA DEPLEZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE, FORMA ENCEFALOMIOPATICA [SUCLA2, IVS4DS, G-A, +1 ]

In 10 pazienti delle isole Faorer con sindrome encefalomiopatica da deplezione del mtDNA (vedere 609560), Ostergaard ed altri (2007) identificarono una transizione omozigote G-con-A nell'introne 4 del gene SUCLA2, provocante uno skipping dell'esone 4 e una proteina tronca. Cinque dei pazienti erano correlati, e le analisi dell'aplotipo indicavano un effetto fondatore.

RIFERIMENTI

1. Elpeleg, O.; Miller, C.; Hershkovitz, E.; Bitner-Glindzicz, M.; Bondi-Rubinstein, G.; Rahman, S.; Pagnamenta, A.; Eshhar, S.; Saada, A. :

La carenza della formazione della ADP succinil-CoA sintetasi attività è associata con encefalomiopatia e deplezione del DNA mitocondriale. Am. J. Hum. Genet. 76: 1081-1086, 2005.
PubMed ID : 15877282

2. Johnson, J. D.; Mehus, J. G.; Tews, K.; Milavetz, B. I.; Lambeth, D. O. :

Evidenze genetiche per l'espressione della succinil-CoA sintetasi specifica per ATP e GTP negli eucarioti multicellulari. J. Biol. Chem. 273: 27580-27586, 1998.
PubMed ID : 9765291
 

3. Ostergaard, E.; Hansen, F. J.; Sorensen, N.; Duno, M.; Vissing, J.; Larsen, P. L.; Faeroe, O.; Thorgrimsson, S.; Wibrand, F.; Christensen, E.; Schwartz, M. :

L'encefalomiopatia mitocondriale con acido metilmalonico elevato è causata da mutazioni nel SUCLA2. Brain 130: 853-861, 2007.
PubMed ID : 17287286

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 agosto 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 agosto 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 23 maggio 2005

DATA DI CREAZIONE

Rebekah S. Rasooly : 18 giugno 1999

REVISIONI

wwang : 4 settembre 2007
ckniffin : 29 agosto 2007
terry : 16 agosto 2007
carol : 20 settembre 2005
ckniffin : 31 agosto 2005
tkritzer : 23 maggio 2005
ckniffin : 23 maggio 2005
jlewis : 22 giugno 1999

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