Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La urea ciclo è un esempio of metabolica
omeostasi, maintaining concentrazioni di un tossiche
metabolite, ammonium ions, in una narrow, tolerable
gamma da nonostante più che 10-fold variations in
dieteticoassunzione dei suoi precursore, nitrogen. Cinque
enzimi in 2 subcellular compartimenti (matrice mitocondriale e citosol) accomplish questo feat. Un altro
vital componente del urea ciclo è the trasportatore
richiesti to move ornitina attraverso la membrana
mitocondriale interna from citosol to matrice mitocondriale. Questa è the trasportatore che è difettoso in iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria
(la sindrome HHH;
238970).
Neurospora crassa ARG13 e Saccharomyces
cerevisiae ARG11 codificano portatore mitocondriale
famiglia proteine che trasporto ornitina attraverso
la membrana mitocondriale interna.
Camacho ed altri (1999) usata their sequenze per identificare EST candidate derivati from geni che
codificano orthologous mammiferi trasportatori. Essi
in tal modo identificarono un gene, ORNT1, che mappa a
13q14 e whose espressione, simili con quanto of altre
urea ciclo componenti, era alto nel fegato e variava
con cambia in dieteticoproteina. ORNT1 espressione
ristabilito ornitina metabolismo nei fibroblasti
da pazienti con la sindrome HHH. Essi trovarono che la
ORNT1 gene codifica a 301-residuo proteina con 95%
identità to topo Ornt1 e 28% identità to Neurospora
ARG13. Espressione of either murine o umano ORNT1
ristabilito normale ornitina metabolismo in HHH
fibroblasti. la proteina localizzata to mitocondri.
Nel controllo of 11 HHH probandi,
Camacho ed altri (1999) identificarono 3 ORNT1
mutante alleli che assommava per 21 of 22 possibile
mutante ORNT1 geni in questi pazienti.
Tsujino ed altri (2000) riportarono 3 nuove mutazioni nel gene SLC25A15 in pazienti giapponesi
con la la sindrome HHH.
Miyamoto ed altri (2001) riportarono 2 pazienti
non imparentati giapponesi who erano entrambi
omozigote per una mutazione nonsenso nel gene SLC25A15 (R179X;
603861.0003).
Camacho ed altri (1999) trovarono che una
mutazione provocante in delezione of codone 188 per la fenilalanina è comune in franco-canadese
iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria
(la sindrome HHH;
238970) pazienti. Questa mutazione risulta in
un instabile proteina. La 3-bp in-frame delezione
(F188del) avvenne in una sequenza of 4 consecutive TTC
fenilalanina codoni (bp 553-564), dove +1 è the
adenina del iniziazione metionina codone.
Camacho ed altri (1999) mostrava che 9 of 10
franco-canadese HHH probandi erano F188del omozigoti
e 1 era un F188del eterozigote. To confermano their
funzionale significanza,
Camacho ed altri (1999) espresso entrambi
F188del e E180K (603861.0002)
e trovato perdita di trasportatore funzione. La
F188del trasportatore non target i mitocondri e non
vennero trovate nel citosol, suggerendo che questa
una codone delezione impairs stabilità e/o targeting
del trasportatore.
In una non-franco-canadese paziente con HHH (238970),
Camacho ed altri (1999) identificarono apparente
omozigosità per la mutazione missenso glu180 to
lys, provocante da un G-con-A transizione a bp 538.
La Irish-American padre era un E180K eterozigote,
ma his giapponese madre non venne. Questo
osservazioni, insieme con la differente origins del
2 genitori, indicavano che il paziente rappresenta a
genetica composizione per E180K (ereditata from his
padre) e un secondo ORNT1 allele (ereditata di sua
madre) che failed to amplify. Ulteriori studi suggerì
che il secondo allele in questo paziente erano
portatori una delezione comprendenti ORNT1. Sebbene
Giemsa-banded cromosoma 13 coppie del probando e his
genitori failed to mostrava ogni consistente
anormalità nel 13q14 regione, 2-color
Miyamoto ed altri (2001) descrissero un
arg179-to-ter (R179X) mutazione del gene SLC25A15 in
2 pazienti non imparentati giapponesi con la sindrome HHH (238970).
Un paziente era una donna di 52 anni il quale aveva
spastic andatura e segni cerebellari, includendo
dismetria, dysdiadochokinesis, e scanning speech,
sino adolescenza. Lei aveva paraparesi spastica
delle braccia già dall'età di 27 anni.
L'iperammonemia venne notato all'età di 36 anni, e
una proteina-ristretto diet e kanamycin erano
prescribed. All'età di 37, lei aveva surgery to
elongate Achilles tendons in entrambi gambe. La diagnosi of la sindrome HHH era made all'età di 52, sulla base of iperornitinemia e omocitrullinuria.
Il secondo paziente, precedentemente riportata da
Nakajima ed altri (1988), era nata da primi cugini sani giapponese genitori. Development era
ritardato in late infanzia, e spastic paraplegia venne notato all'età di 3 anni. Il paziente sempre
avoided the assunzione of carne, milk, e eggs. All'età di
10, he aveva un episodio di letargia e
iperammoniemia.
In una 17- anni ragazza con la sindrome HHH (238970)
sino infanzia,
Salvi ed altri (2001) identificarono una
mutazione omozigote nel gene SLC25A15, provocante una gly27-to-arg (G27R) sostituzione. La ragazza non
venne mentalmente ritardata e non hanno paraparesi spastica, ma did mostrano segni piramidali on
neurologici esaminazione.
In una 17- anni ragazza con la sindrome HHH (238970)
già dall'età di 3 anni,
Salvi ed altri (2001) identificarono una
mutazione omozigote nel gene SLC25A15, provocante una arg275-to-gln (R275Q) sostituzione.
RIFERIMENTI
1. Camacho, J. A.; Obie, C.; Biery, B.;
Goodman, B. K.; Hu, C.-A.; Almashanu, S.; Steel,
G.; Casey, R.; Lambert, M.; Mitchell, G. A.;
Valle, D. :
La
sindrome da iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria è causata da mutazioni in un gene
codificante un trasportatore mitocondriale della ornitina.
Nature Genet. 22: 151-158, 1999.
PubMed ID :
10369256
2. Miyamoto, T.; Kanazawa, N.; Kato, S.;
Kawakami, M.; Inoue, Y.; Kuhara, T.; Inoue, T.;
Takeshita, K.; Tsujino, S. :
Diagnosis dei pazienti giapponesi con la sindrome HHH by genetica molecolare analisi: a
comune mutazione, R179X. J. Hum. Genet.
46: 260-262, 2001.
PubMed ID :
11355015
Clinical, biochimici e ultrastrutturale
studio sulla patogenesi of
iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria
sindrome. Brain Dev. 10: 181-185,
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PubMed ID :
3407856
4. Salvi, S.; Santorelli, F. M.; Bertini,
E.; Boldrini, R.; Meli, C.; Donati, A.; Burlina,
A. B.; Rizzo, C.; Di Capua, M.; Fariello, G.;
Salvi, S.; Santorelli, F. M.; Bertini,
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Dionisi-Vici, C. :
Ritrovamenti clinici e molecolari nella sindrome da iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria.
Neurologia 57: 911-914,
2001.
PubMed ID :
11552031
Tre nuove mutazioni (G27E, insAAC,
R179X) nel ORNT1 gene dei pazienti giapponesi con
iperornitinemia, iperammoniemia, e
omocitrullinuria sindrome. Ann. Neurol.
47: 625-631, 2000.
PubMed ID :
10805333
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 10 luglio
2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 giugno 2001
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 1 giugno 1999
REVISIONI
cwells : 12 novembre 2003
carol : 14 luglio 2003
ckniffin : 10 luglio 2003
mcapotos : 2 gennaio 2002
carol : 22 giugno 2001
terry : 22 giugno 2001
psherman : 29 luglio 1998
psherman : 21 luglio 1999
carol : 16 luglio 1999
carol : 15 luglio 1999
alopez : 2 giugno 1999
alopez : 1 giugno 1999
