Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La membrana mitocondriale interna contiene un insieme di
proteine per il trasporto dei metaboliti, che
costituiscono una superfamiglia di proteine correlate. La fase di lettura aperta
di YNL083W del lievito codifica una
prevista proteina con entrambe le caratteristiche di
portatore mitocondriale e proteina calcio-legante.
Con ricerche in database EST per proteine con simili
caratteristiche,
del Arco e Satrustegui (1998) identificarono
numerosi cDNA di C. elegans codificanti proteine putative trasportatrici
mitocondriali
calcio-dipendenti.
Usando la sequenza di uno dei cDNA di C. elegans, gli
autori ricercarono in database EST umano e trovarono dei cDNA
codificanti una proteina umano-correlata che denominarono 'Aralar' (formato dal
nome datogli dal primo autore, 'Araceli,' con una parola spagnola
significante 'molto lungo,' 'hiperlarga'). La porzione
terminale N della prevista proteina Aralar di 678 aminoacidi contiene 3 domini canonici EF-hand
calcio-leganti e 2 domini EF-hand imperfetti.
Gli autori dimostrarono che questa metà della proteina
lega il calcio in vitro. La metà terminale C della Aralar condivide dal 28 al 29%
di identità con le proteine della
famiglia dei portatori di soluti mitocondriali, compreso il portatore ossoglutarato/malato (604165),
la traslocasi ADP/ATP-2 (300150),
la UCP1 (113730),
ed il portatore di tricarbossilati (190315).
Come le altre proteine trasportatrici mitocondriali, la regione terminale C
della Aralar contiene 6 potenziali domini transmembranali. Gli studi di
frazionamento cellulare e immunocitochimici mostravano che la
proteina Aralar espressa sia endogenamente che esogenamente è localizzata dentro i mitocondri. Le analisi Northern blot rivelarono che Aralar è espressa come
mRNA da 2,9- e
3,2-kb predominantemente nel cuore e nei muscoli
scheletrici, con espressione più debole nel cervello e
nei reni.
Del Arco e Satrustegui (1998) conclusero che la struttura del
dominio, la localizzazione mitocondriale, e
l'espressione nei tessuti eccitabili di Aralar suggerisce una possibile funzione per questo proteina come
portatrice di soluti mitocondriale calcio-dipendente.
FUNZIONE GENICA
Roesch ed altri (2004) determinarono che citrina
(SLC25A13;
603859) ed aralar, che sono portatrici (AGC) della membrana mitocondriale
interna di aspartato/glutamato e Ca(2+) leganti, sono substrati per il complesso
TIMM8A (300356)/TIMM13
(607383). La
funzione degli AGC nel trasporto aspartato-malato
NADH è quella di spostare gli equivalenti ridotti dal
citosol nella matrice mitocondriale. Gli autori
ipotizzarono che l'insufficiente trasferimento di NADH, collegato
con alterazioni nella concentrazione di Ca(2+), nelle cellule sensitive del CNS
possa contribuire al processo patologico associato alla sindrome Mohr-Tranebjaerg (MTS;
304700).
MAPPATURA
Crackower ed altri (1999) mapparono il
gene SLC25A12 al cromosoma 2q24 per mezzo di FISH,
con analisi di mappatura su cellule somatiche e
ibridi irradiati, ed analisi di cloni YAC.
Sanz ed altri (2000) localizzarono il gene SLC25A12 in 2q31 con FISH.
GENETICA MOLECOLARE
Ramoz ed altri (2004) vagliarono per polimorfismi 9 geni candidati situati
nel cromosoma 2q31 in 411
linee ereditarie includendo 671 bambini autistici e scoprirono
una associazione con 2 SNP negli introni 3 e 16 del
SLC25A12 (-21A/G,
rs2056202 e +70A/G
rs229813, rispettivamente). Con la genotipizzazione di 158
terne bambino-genitori irlandesi (442 individui) ed analisi con esami di
trasmissione degli squilibri (TDT),
Segurado ed altri (2005) trovarono significanti
associazioni fra l'autismo e entrambi gli alleli C ed anche i 2 aplotipo-marcatore.
Segurado ed altri (2005) notarono che essi
riportavano SNP dei filamenti senso, mentre
Ramoz ed altri (2004) notarono che essi riportavano SNP dei filamenti inversi.
RIFERIMENTI
1. Crackower, M. A.; Sinasac, D. S.; Lee, J.
R.; Herbrick, J.-A.; Tsui, L.-C.; Scherer, S. W.
:
Assegnazione del gene SLC25A12 codificante la proteina
trasportatrice aralar per i soluti mitocondriali umani calcio-leganti al cromosoma
umano 2q24. Cytogenet. Cell Genet.
87: 197-198, 1999.
PubMed ID :
10702666
Clonazione molecolare della aralar, Una nuovo
membro della superfamiglia dei portatori mitocondriali calcio-leganti che è presente
nei muscoli
e cervello umani. J. Biol. Chem. 273:
23327-23334, 1998.
PubMed ID :
9722566
3. Ramoz, N.; Reichert, J. G.; Smith, C. J.;
Silverman, J. M.; Bespalova, I. N.; Davis, K.
L.; Buxbaum, J. D. :
Collegamento e associazione del gene SLC25A12 mitocondriale
per il portatore di aspartato/glutamato con l'autismo. Am. J. Psychiat. 161:
662-669, 2004.
PubMed ID :
15056512
4. Roesch, K.; Hynds, P. J.; Varga, R.;
Tranebjaerg, L.; Koehler, C. M. :
I portatori di aspartato/glutamato calcio-leganti, citrina e aralar1, sono nuovi substrati
per il complesso DDP1/TIMM8a-TIMM13.
Hum. Molec. Genet. 13: 2101-2111, 2004.
PubMed ID :
15254020
5. Sanz, R.; del Arco, A.; Ayuso, C.; Ramos,
C.; Satrustegui, J. :
Assegnazione del gene (SLC25A12)per il
portatore mitocondriale Aralar 1 calcio-legante
al cromosoma umano band 2q31 con l'ibridizzazione in situ. Cytogenet. Cell Genet.
89: 143-144, 2000.
PubMed ID :
10965105
6. Segurado, R.; Conroy, J.; Meally, E.;
Fitzgerald, M.; Gill, M.; Gallagher, L. :
Conferma dell'associazione fra autismo ed il gene
SLC25A12 nel cromosoma 2q31 per il portatore mitocondriale di aspartato/glutamato.
Am. J. Psychiat. 162: 2182-2184, 2005.
PubMed ID :
16263864
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 21 marzo 2007
John Logan Black, III - aggiornamento : 17 maggio 2006
Carol A. Bocchini - aggiornamento : 16 gennaio 2001
Carol A. Bocchini - aggiornamento : 13 ottobre 2000
DATA DI CREAZIONE
Rebekah S. Rasooly : 23 marzo 1999
REVISIONI
wwang : 5 aprile 2007
wwang : 23 marzo 2007
terry : 21 marzo 2007
wwang : 22 maggio 2006
terry : 17 maggio 2006
cwells : 12 novembre 2003
terry : 16 gennaio 2001
carol : 16 gennaio 2001
terry : 16 ottobre 2000
carol : 13 ottobre 2000
carol : 10 settembre 1999
alopez : 23 marzo 1999
