Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La citocromo c ossidasi (COX;
EC 1.9.3.1), il componente terminale della catena respiratoria
mitocondriale, è un enzima multieteromerico inserito nel membrana mitocondriale interna.
La COX consiste di un proteina come colonna portante
legata a 2 gruppi prostetici contenenti rame, i
citocromi a ed a-3. Nell'uomo, la COX è composta di 13
subunità. Nel S. cerevisiae, le mutazioni nel gene sco1 portano ad una mancanza delle subunità COX II. La proteina sco1
è una costituente della membrana mitocondriale
interna e si pensa giochi un ruolo o nel trasporto del rame
mitocondriale o nell'inserzione del
rame dentro il sito attivo della COX. Con ricerche
in database EST per sequenze correlate a sco1,
Petruzzella ed altri (1998) identificarono un
cDNA codificante SCOD1 umano. La prevista proteina umana di 301-aminoacidi condivide
il 34% di identità
con il lievito sco1. SCOD1 contiene una estremità peptidica mitocondriale, un dominio putativo transmembranale, ed un
dominio legante al rame. In vitro i saggi di importazione mitocondriale e
protezione da tripsina dimostrarono che la proteina SCOD1 è mirata ai mitocondri.
Le analisi Northern blot rivelarono che SCOD1 è
predominantemente espressa nei tessuti caratterizzati da alti tassi di fosforilazione ossidativa
(OXPHOS), includendo muscoli, cuore, e cervello.
FUNZIONE GENICA
Leary ed altri (2004) caratterizzarono il percorso del trasporto
mitocondriale del rame in SCO1 e SCO2
(604272) nel retroterra del
paziente. Le analisi immunoblot delle linee cellulari del paziente mostravano livelli ridotti delle proteine mutanti, provocanti un difetto nell'assemblaggio della COX, e l'apparenza di un
assemblaggio intermedio normale. La sovraespressione del metallochaperone COX17 (604813)
recuperava la carenza di COX nelle cellule del paziente con SCO2
ma non nellecellule del paziente con SCO1. La sovraespressione di entrambe le
proteine SCO di tipo selvatico nel reciproco
del retroterra del paziente produceva in un fenotipo negativo dominante, suggerendo una interazione fisica fra SCO1
e SCO2. Proteine chimeriche, costituite dal
terminale C legante al rame e dai domini terminale N della matrice
delle due proteine SCO, non fu in grado di complementare la carenza di COX in
entrambi i retroterra del paziente, ma mappò il fenotipo negativo dominante nel retroterra
di SCO2
al dominio terminale N del SCO1, la parte più divergente delle due proteine SCO.
Leary ed altri (2004) conclusero che le proteine SCO umane hanno funzioni
cooperative non sovrapponibili nel trasporto del rame mitocondriale.
STRUTTURA GENICA
Horvath ed altri (2000) determinarono che il gene
SCO1 contiene 6 esoni e spazia
approssimativamente 17 kb.
MAPPATURA
Il Radiation Hybrid Mapping Consortium mappò il gene SCO1 al
cromosoma 17 (WI-12826).
Basandosi sulla similarità della sequenza con gli EST,
Petruzzella ed altri (1998) mapparono il gene SCO1 in 17p13-p12.
GENETICA MOLECOLARE
Studiando una grande famiglia con molteplici casi di
coma cheto-acididosico neonatale e isolata la carenza di COX
(220110),
Valnot ed altri (2000) mapparono il locus della malattia in 17p13,1, in una regione comprendente 2
geni
candidati coinvolti nell'assemblaggio della COX: SCO1 e
COX10 (602125).
Una vagliatura per mutazioni mostrava eterozigosi composta
per mutazioni nel gene SCO1 nei pazienti: una delezione frameshift da 2-bp (363insGA;
603644.0001) ereditata dal padre ed una mutazione missenso pro174-to-leu (P174L;
603644.0002) ereditata dalla madre. La presentazione clinica dei pazienti differiva marcatamente da quella dei pazienti
che portavano mutazioni in altri geni per l'assemblaggio e/o maturazione di COX, per es., SURF1
(185620),
SCO2, e COX10.
.0001 INSUFFICIENZA EPATICA, AD INSORGENZA PRECOCE, E
DISTURBI NEUROLOGICI DOVUTI A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO1, 2-BP DEL, 363GA]
Valnot ed altri (2000) descrissero 4 fratelli
con carenza di citocromo c ossidasi mitocondriale (220110)
dovuta ad eterozigosi composta per mutazioni nel
gene SCO1. Dal padre essi ereditarono una delezione frameshift 2-bp dei nucleotidi 363 e 364
nell'esone 2, provocante in entrambi un codone di stop prematuro ed un mRNA altamente instabile.
Dalla
madre essi ereditarono una transizione 520C-T nell'esone
3 che cambiò una prolina altamente conservata in una leucina (P174L;
603644.0002). Questa prolina, adiacente al dominio
legante al rame del SCO1, si pensò giocare un ruolo cruciale nella struttura tridimensionale del
dominio. La presentazione clinica dei pazienti
differiva marcatamente da quella dei pazienti che portavano
mutazioni in altri geni per l'assemblaggio e/o maturazione
del COX, per es., SURF1, SCO2, e COX10. Essi
presentavano una grave malattia neurologica dalla
nascita e acidosi metabolica. Un paziente morì
a 2 mesi; un secondo a 5 giorni. Studi istopatologici del fegato mostravano
epatociti rigonfi con vacuoli microvescicolari di lipidi e
steatosi panlobulare. Un campione di biopsia muscolare
mostrava una accumulazione di gocce lipidiche.
.0002 INSUFFICIENZA EPATICA, AD INSORGENZA PRECOCE, E
DISTURBI NEUROLOGICI DOVUTI A CARENZA DI CITOCROMO c OSSIDASI [SCO1, PRO174LEU ]
1. Horvath, R.; Lochmuller, H.; Stucka, R.;
Yao, J.; Shoubridge, E. A.; Kim, S.-H.; Gerbitz,
K.-D.; Jaksch, M. :
Caratterizzazione dei geni SCO1 e COX17
umani nella carenza di citocromo-c-ossidasi mitocondriale. Biochem. Biophys. Res. Comun.
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2. Leary, S. C.; Kaufman, B. A.; Pellecchia,
G.; Guercin, G.-H.; Mattman, A.; Jaksch, M.;
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Gli SCO1 e SCO2 umani hanno funzioni cooperative
indipendenti nel trasporto del rame alla citocromo c ossidasi. Hum. Molec. Genet.
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PubMed ID :
15229189
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per BCS1, PET112, SCO1,
COX15, e COX11, cinque geni coinvolti nella
formazione e funzione della catena respiratoria
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PubMed ID :
9878253
Mutazioni del gene SCO1 nella carenza di citocromo c ossidasi
mitocondriale con insorgenza neonatale di insufficienza epatica ed encefalopatia.
Am. J. Hum. Genet.
67: 1104-1109, 2000.
PubMed ID :
11013136
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 16 gennaio 2007
Carol A. Bocchini - aggiornamento : 26 giugno 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 novembre 2000
DATA DI CREAZIONE
Rebekah S. Rasooly : 15 marzo 1999
REVISIONI
wwang : 24 gennaio 2007
terry : 16 gennaio 2007
carol : 10 luglio 2003
ckniffin : 8 luglio 2003
terry : 26 giugno 2002
carol : 26 giugno 2002
carol : 26 giugno 2002
carol : 12 dicembre 2000
carol : 12 dicembre 2000
mcapotos : 11 dicembre 2000
mcapotos : 29 novembre 2000
terry : 21 novembre 2000
alopez : 13 ottobre 1999
alopez : 15 marzo 1999
alopez : 15 marzo 1999
