Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il complesso I, o NADH:ubichinone ossidoriduttasi,
la prima multisubunità complesso enzimatico della catena
respiratoria mitocondriale, gioca a vital ruolo in
cellulare produzione di ATP, the primaria fonte of
energia per molti crucial processi in vivente
cellule. It removes elettroni dalla NADH e passes
them da una serie of differente proteina-accoppiate
riducente centri al elettroni accettore ubichinone.
In well-accoppiate mitocondri, the elettroni flusso
porta to ATP generazioni via the building di un
proton gradiente attraverso la membrana interna.
Il complesso I è composti di almeno 41 subunità, della
quale 7 sono codificato delle genoma mitocondriale
(ND1-6, ND4L) e the remainder dai geni nucleari (van
den Heuvel ed altri, 1998).
CLONAZIONI
Papa ed altri (1996) mostrava che la codificati
dal nucleo 18-kD (AQDQ) subunità of cuore bovino
complesso I può essere fosforilated da una
mitocondriale cAMP-dipendente proteina chinasi. La
18-kD subunità è nel estrinseca dominio del complesso
I. La disponobilità del bovino Sequenziazione di cDNA per the
18-kD proteina (Walker
ed altri, 1992) permetteva them to apply a
PCR-basate strategia per generating il cDNA per the
umano 18-kD proteina from umano cuore. Essi trovarono che la AQDQ cDNA codifica a 175-aminoacidi proteina
con una massa molecolare di 23.2 kD.
MAPPATURA
Papa ed altri (1996) mapparono il gene NDUFS4 al cromosoma umano 5 con analisi of umano-roditore cellule
somatiche ibride.
In un paziente con carenza del complesso I (252010),
van den Heuvel ed altri (1998) identificarono
una mutazione omozigote nel gene NDUFS4 (602694.0001).
Van den Heuvel ed altri (1998) stabilirono che
questa era il primo rapporto di un patologiche
mutazione in una nuclear complesso I gene della catena
respiratoria mitocondriale.
Smeitink e van den Heuvel (1999) rivederono i dati molecolari disponibili riguardanti the umano
codificati dal nucleo subunità del complesso I.
Ugalde ed altri (2004) usata blue native
elettroforesi per studiare how differente nuclear
mutazioni colpiti l'integrità of mitocondriale
OXPHOS complessi nei fibroblasti from 15 complesso
I-carente pazienti. Gli autori trovarono un decremento nel livelli of intatti complesso I in pazienti portatori mutazioni in codificati dal
nucleo subunità del complesso I, indicanti che complesso
I assemblaggio e/o stabilità era compromessa.
Different modelli of bassa molecolari mass
subcomplessi erano presenti in questi pazienti,
suggerendo che la formazione del periferica braccio può
essere colpiti a un precoce assemblaggio stage.
Mutazioni nei geni del complesso I anche colpiti the
stabilità of altre complessi mitocondriali, con una
specifica decremento of pienamente-assemblato complesso
III in pazienti con mutazioni in NDUFS2 (602985)
e NDUFS4. In pazienti con un isolata carenza del
complesso I nella quale no mutazioni in strutturali
subunità era stato trovato,
Ugalde ed altri (2004) could discriminate fra
complesso I assemblaggio e catalitica difetti basate
sulla presenza o assenza of correlazioni fra
assemblaggio e attività livelli.
.0001 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS4,
5-BP DUP]
In 1 of 20 pazienti con carenza del complesso I (252010),
van den Heuvel ed altri (1998) identificarono una
omozigote 5-bp duplicazioni nel gene NDUFS4 alla posizione 466 to 470 (AAGTC), provocante una
frameshift a codone K158, thus destroying a
fosforilazione site presente al terminale C della proteina. Ulteriori, the duplicazioni cambiando the
sequenza di aminoacidi della proteina from aminoacidi 158
al terminale C e espanse la lunghezza della proteina by 14 aminoacidi. Ambedue i genitori erano
eterozigoti per la mutazione.
.0002 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS4,
TRP96TER]
Budde ed altri (2000) dimostrarono mutazioni nel
gene NDUFS4 dei pazienti con carenza di complesso I (252010)
e diminuita attività del complesso III. La prima
mutazione era a omozigote 1-bp delezione of G alla
posizione 289 o 290, provocante una trp96-to-ter
(W96X) sostituzione. Ambedue i genitori erano
eterozigoti per la mutazione. La femmina paziente
mostrava, entro 1 settimana di età, ipotonia, assenti occhio
contact, letargia, e crescita insufficiente. A 3
mesi di età, microcefalia era presente e acidemia
lattica con un aumentati lattato/piruvato rapporto
vennero trovate. CT e MRI mostrava ipodensità bilaterale dei gangli basali. Il bambino morì a 3
mesi di età.
.0003 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS4, ARG106TER]
In un paziente con carenza del complesso I e
diminuita complesso III attività,
Budde ed altri (2000) identificarono una 316C-T
transizione del NDUFS4 cDNA, causante un
arg106-to-stop scambio di amminoacidi. Il paziente era
omozigote per la mutazione; his genitori, il quale erano
consanguinei, ed un fratello erano eterozigoti.
Eccetto per ipospadia notarono a nascita, il
paziente appariva normale fino all'età di 7
settimane a la quale time ipotonia muscolare e lack
of visiva e auditive attention si osservavano.
All'età di 3 mesi venne trovata avere lattato elevato livelli nel sangue. La MRI craniale mostrava
hyperintense segnali somigliante quelle trovato nella
sindrome di Leigh (256000).
Cardiac ultrasound mostrava ipertrofia concentrica
del ventricolo sinistro con hypercontractility. Lui morì
from cardiocirculatory insufficiency.
.0004 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS4,
TRP15TER]
In un paziente con carenza del complesso I (252010)
provocante la sindrome di Leigh (256000),
Petruzzella ed altri (2001) identificarono una
omozigote 44G-A transizione del NDUFS4 cDNA,
provocante una trp15-to-ter (W15X) sostituzione nel
mitocondriale leader peptide. Ambedue i genitori
erano eterozigoti per la mutazione. Con analisi
Western blot of paziente fibroblasti proteine, the
18-kD subunità del complesso I era mostrato essere
assenti.
.0005 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS4, IVS1AS, G-A, -1 ]
In un inbred famiglia con molteplici casi del
carenza del complesso I (252010),
Benit ed altri (2003) identificarono 2 sorelle
con la sindrome di Leigh (256000)
e carenza del complesso I. Usando microsatellite DNA
marcatori fiancheggiante putative malattia loci, they
esclusero 4 candidate loci e trovato omozigosità a
the NDUFS4 locus. Con diretta sequenziazione they
identificarono una omozigote splice accettore site
mutazione nell'introne 1 del gene NDUFS4, IVS1AS-1G-A.
RIFERIMENTI
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Genotyping microsatellite DNA marcatori a
putative malattia loci in inbred/multiplex
famiglie con carenza nella catena respiratoria del
complesso I allows rapida identificazione di una nuova mutazione nonsenso (IVS1nt -1) nel gene
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Sequenziazione di 20 subunità
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Biol.
226: 1051-1072, 1992.
PubMed ID :
1518044
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 29 novembre 2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 maggio 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 24 maggio 2001
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 settembre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 maggio 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 8 giugno 1998
REVISIONI
carol : 29 novembre 2006
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
terry : 7 aprile 2005
tkritzer : 13 maggio 2003
tkritzer : 9 maggio 2003
terry : 8 maggio 2003
cwells : 25 maggio 2001
cwells : 24 maggio 2001
cwells : 23 maggio 2001
carol : 4 gennaio 2001
carol : 20 ottobre 2000
mcapotos : 3 ottobre 2000
mcapotos : 3 ottobre 2000
mcapotos : 29 settembre 2000
terry : 25 settembre 2000
mgross : 14 giugno 1999
mgross : 7 giugno 1999
mgross : 7 giugno 1999
terry : 28 maggio 1999
carol : 19 agosto 1998
dholmes : 7/8/1998
carol : 23 giugno 1998
carol : 9 giugno 1998
