Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il complesso II (succinato-ubichinone
ossidoriduttasi) è un importante complesso enzimatico
sia del ciclo degli acidi tricarbossilici che della
catena respiratoria aerobica dei mitocondri sia nelle
cellule eucariotiche che negli organismi procariotici.
Il complesso II nei mitocondri ha 4 subunità. Elencate per peso molecolare
decrescente, esse sono la
flavoproteina (SDHA;
600857), la proteina ferro-solfuro (SDHB;
185470), e 2 proteine integrali di membrana: il
grande citocromo b, cibL o C, subunità (SDHC) e la
piccola cibS o D subunità (SDHD;
602690). Dei 5 complessi mitocondriali, da I al
V, il complesso II è il solo una senza subunità
codificate dal genoma mitocondriale.
CLONAZIONI
Hirawake ed altri (1997) dedussero la sequenza aminoacidica della grande (cibL, codificato dal gene SDHC ) e
della piccola (cibS, codificato dal gene SDHD)
subunità del citocromo b del complesso II nel fegato umano da cDNA isolati per omologia provata con
un misto di primers per la reazione a catena della polimerasi. Le proteine mature cibL e cibS contengono,
rispettivamente, 140 e 103
aminoacidi e mostrano una piccola
similarità con le sequenze aminoacidiche delle subunità di altre specie, in contrasto
le caratteristiche altamente
conservate della subunità flavoproteina (Fp) (codificata dal gene SDHA) e la
proteina della subunità
ferro-solfuro (Ip) (codificata dal gene SDHB).
FUNZIONE GENICA
Il danneggiamento ossidativo ha un ruolo nell'invecchiamento cellulare e
dell'organismo. Specialmente tossici sono i sottoprodotti reattivi
dell'ossigeno della respirazione e di altri processi biologici. Un mutante del
gene mev1 di Caenorhabditis
elegans è stato trovato essere ipersensibile all'aumento delle concentrazioni
dell'ossigeno. Diversamente dal tipo selvatico, l'attesa di vita diminuiva drammaticamente
quando la concentrazione dell'ossigeno veniva aumentata dall'1 al 60%.
I ceppi portanti questa mutazione accumulavano
marcatori dell'invecchiamento (tipo i materiali fluorescenti e
carbonili proteinici) più rapidamente del tipo selvatico.
Ishii ed altri (1998) mostrarono che mev1 codifica
la subunità citocromo b dell'enzima succinato deidrogenasi, la quale è una componente del complesso II della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale.
Essi trovarono che la capacità del complesso II di
catalizzare il trasporto degli elettroni dal succinato all'ubichinone era compromessa negli
animali mev1. Si pensò che questa causasse un aumento indiretto nei
livelli del superossido, la quale a sua volta porta alla ipersensibilità all'ossigeno ed
al prematuro invecchiamento. I risultati
indicavano che mev1 governa il tasso di invecchiamento modulando la risposta cellulare
allo stress ossidativo. Questa particolare mutazione nel mev1 mutante
venne mostrato essere un cambiamento missenso provocante la sostituzione di una glicina
all'acido glutamico in cyt1. L'identificazione del gene mev1 venne effettuata attraverso
la sua
sequenza omologa al citocromo b(560) della succinato deidrogenasi bovina (Cochran
ed altri, 1994). Il gene di tipo selvatico introdotto
dentro i ceppi mev1 produceva un recupero dalla
ipersensibilità all'aumentare delle concentrazioni dell'ossigeno.
Questa venne pensato essere la prima mutazione nella subunità citocromo b SDH ad essere identificata in
animali.
Con studio su cellule somatiche ibride criceto cinese-umane nelle quali le
cellule di criceto derivavano da cellule carenti della succinato deidrogenasi,
Mascarello ed altri (1980) mostrarono che la
presenza del cromosoma umano 1 nel corredo
restaurava l'attività della SDH. La SDH consiste di 2 differenti peptidi da 70.000 e 30.000 Da. Questo può
essere determinato da geni separati o derivati da un singolo proenzima. Ciò
venne presunta che,
perché essi mapparono al cromosoma 1, il gene della subunità della proteina
ferro solfuro complementante la carenza nel mutante.
Oostveen ed altri (1995) trovarono che infatti
essa era la proteina del geneSDH3 bovino (codificante
1 delle 2 proteine integrali di membrana) che complementava la mutazione del criceto. Gli autori localizzarono
il gene SDH3 umano nel braccio corto del cromosoma 1,
entro 1 o 2 Mb dal centromere. Ci sono
di conseguenza 2 geni per complesso II nel cromosoma
umano 1. Per di più,
Oostveen ed altri (1995) stabilirono che
le analisi Southern del umano genomici DNA suggerirono che
ci sono molteplici geni SDH3 o pseudogeni.
Con la ibridizzazione a fluorescenza in situ
(FISH),
Hirawake ed altri (1997) mapparono i geni per
cibL e cibS to 1q21 e 11q23, rispettivamente.
Elbehti-Green ed altri (1998) confermarono la localizzazione del gene SDHC
in 1q21 con FISH.
GENETICA MOLECOLARE
I difetti negli enzimi respiratori mitocondriali causano
miopatia e malattie neurologiche negli esseri umani, con patologie che includono
l'invecchiamento precoce. In confronto
con i difetti negli altri 4 complessi, le anormalità nel complesso II sono rare e
con varia presentazione clinica tra gli individui colpiti (Riggs
ed altri, 1984;
Martin ed altri, 1988;
Bourgeron ed altri, 1995;
Taylor ed altri, 1996).
Poiché le mutazioni nel gene SDHD, codificante la
piccola subunità del citocromo b nel complesso II mitocondriale, sono state dimostrato essere il sito della mutazione causante
il paraganglioma di tipo 1 (PGL1;
168000),
Niemann e Muller (2000) cercarono mutazioni in
SDHC, SDHA, e SDHB in una famiglia con il paraganglioma tipo 3 (PGL3;
605373)
non maternalmente imprinting. Essi trovarono una transizione G con A
nell'esone 1 della SDHC in tutti individui colpiti (602413.0001).
Baysal ed altri (2004) descrissero una famiglia
con PGL3 nella quale una delezione da 8.372-bp nel gene SDHC (602413.0003)
era trasmessa sia maternalmente che paternalmente,
senza evidenze di imprinting genomico. Essi identificarono anche la delezione in un
caso sporadico non imparentato. Essi conclusero che il paraganglioma ereditario con
trasmissione imprinta è ristretto al SDHD tra i geni del complesso II.
In 2 famiglie con paraganglioma e sarcoma stromale gastrico (606864),
McWhinney ed altri (2007) identificarono 2
differenti mutazioni nelle linee germinali nel gene SDHC ,
rispettivamente (vedere, per es.,
602413.0004). In 4 altre famiglie con la dyad,
gli autori anche trovato linea germinale mutazioni nei geni SDHB
(vedere, per es.,
185470.0012 e
185470.0013) e SDHD (602690.0027), rispettivamente. Nessuno dei pazienti aveva
mutazioni nei geni KIT (164920)
o PDGFRA (173490),
i quali sono stati associati ai tumori
gastrointestinali.
In un paziente con familiare noncromaffine
paragangliomi tipo 3 (605373),
Niemann e Muller (2000) identificarono una transizione G-con-A nell'esone 1 del gene SDHC che distruggeva
il codone di inizio ATG alla posizione nucleotidica 958.
Niemann ed altri (2003) descrissero una donna di 31 anni
con ipotensione e tachicardia. Whole
corpo MRI mostrava un tumore altamente vascolarizzato alla destra della
biforcazione carotidea. La diagnosi di
paraganglioma (605373)
venne confermata istopatologicamente nel tumore, ed un linfonodo mostrava tessuto metastatico. Le analisi sequenziali del
DNA costitutivo della paziente
rivelarono una trasversione eterozigote da G a T alla
posizione +1 dell'introne 5 del gene SDHC . Una identica mutazione nella
linea germinale veniva osservata nella madre della paziente. Una tomografia
computerizzata ad alta risoluzione del
collo, torace, e addome, e l'escrezione urinaria di catecolamine nella madre del paziente erano normali.
La mutazione porta ad una delezione dell'esone 5 ed una
shift nella griglia di lettura.
Nei membri colpiti di una famiglia con paragangliomi familiari noncromaffini
di tipo 3 (605373)
ascertained from un analisi of familiare e isolata
paraganglioma casi from 2 U.S. otolaringologia
cliniche,
Baysal ed altri (2004) identificarono una delezione di
8,372-bp nel gene SDHC , la quale si estendeva a 2
elementi AluY e rimuoveva l'esone 6. La delezione causata
da PGL3 seguiva entrambe i tipi di transmissione materna e paterna nelle linee ereditarie ed inoltre
venne scoperta in un caso sporadico non imparentato il quale mostrava di
condividere l'allele con il caso familiare al marcatore polimorfico 7 vicino a SDHC, suggerendo
una comune origine ancestrale. Questi ritrovamenti confermarono il ruolo della SDHC in entrambi
i paragangliomi familiare e sporadico.
L'osservazione di entrambe le trasmissione paterna e materna
della malattia nel PGL3, insieme con più recenti
ritrovamenti, suggerì che la trasmissione dell'imprinting nel
paraganglioma ereditario sia ristretta alla SDHD (602690)
tra i geni del complesso II.
In una paziente con paraganglioma e sarcoma stromale gastrico (606864),
McWhinney ed altri (2007) identificarono una transizione G con A nella
linea germinale al sito donatore di splice nell'introne 5 (IVS5DS+1) del gene SDHC.
Anche sua madre
non colpita anche era portatrice della mutazione.
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Ann. Neurol.
39: 224-232, 1996.
PubMed ID :
8967754
COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 24 settembre 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 ottobre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 giugno 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 ottobre 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 ottobre 1998
Alan F. Scott - aggiornamento : 29 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 6 maggio 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 3 marzo 1998
REVISIONI
wwang : 28 settembre 2007
terry : 24 settembre 2007
ckniffin : 19 gennaio 2005
tkritzer : 15 ottobre 2004
terry : 12 ottobre 2004
cwells : 13 giugno 2003
terry : 10 giugno 2003
alopez : 7 gennaio 2003
alopez : 31 ottobre 2000
terry : 25 ottobre 2000
carol : 10 novembre 1998
carol : 9 ottobre 1998
dkim : 30 settembre 1998
carol : 29 settembre 1998
carol : 6 maggio 1998
alopez : 3 marzo 1998
