*601825	Esami genetici
NADH-UBICHINONE OSSIDORIDUTTASI PROTEINA Fe-S 7; NDUFS7

Locus della mappa genica 19p13

CONTENUTO

La catena respiratoria mitocondriale consiste di diversi grandi complessi le cui subunità possono essere codificate o dal genoma mitocondriale o dal genoma nucleare. Il complesso I (nicotinamide adenina dinucleotide (NADH):ubichinone ossidoriduttasi) è composto di più di 40 subunità. Hyslop ed altri (1996) usarono la PCR per clonare la subunità del complesso I da 20-kD, o PSST, dal RNA di fegato. La sequenza della proteina matura ha il 93% di omologia con la proteina bovina. L'analisi Northern blotting rivelava un mRNA di approssimativamente 700 bp che era espresso in tutti tessuti provati. Hyslop ed altri (1996) usarono la ibridizzazione radioattiva in situ per mappare il gene al cromosoma umano 19p13.

Smeitink e van den Heuvel (1999) rividero i dati molecolari disponibili riguardanti le subunità del complesso I umano codificate dal nucleo e tabularono le mutazioni dei geni nucleari in pazienti con isolata carenza del complesso I (252010). Essi descrissero fratelli e sorelle con una mutazione V122M del gene NDUFS7 (601825.0001).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS7, VAL122MET]

Smeitink e van den Heuvel (1999) descrissero una sostituzione da val122a met nel gene NDUFS7 come mutazione causativa in 2 fratelli con carenza del complesso I (252010) e caratteristiche della sindrome di Leigh (256000) confermata postmortem. Un probando presentava problemi di alimentazione, disartria, e atassia all'età di 26 mesi; l'altro presentava vomito a 11 mesi. Il decorso era progressivo, specialmente dopo infezione. La concentrazione di acido lattico era normale nel sangue, urine, e fluido cerebrospinale (leggermente aumentata nel fluido cerebrospinale). Le immagini a risonanza magnetica mostrava ipodensità simmetrica in entrambi i fratelli, che morirono, rispettivamente a 3 anni e mezzo e 5 anni.

Visch ed altri (2004) presentarono evidenze suggerendo che la mutazione V122M causa un difetto nella calcio omeostasi. I fibroblasi cutanei da pazienti con la mutazione V122M avevano un danno nell'apporto di calcio mitocondriale indotto da agonisti e, conseguentemente, una danneggiata stimolazione della produzione di ATP mitocondriale. I difetti venivano corretti dopo trattamento con una benzodiazepina che inibiva la pompa mitocondriale dello scambio sodio-calcio, la quale rilascia calcio dai mitocondri. Visch ed altri (2004) postularono che la ridotta produzione di ATP può anche causare un difetto nella estrusione del calcio dal citoplasma che è dipendente dall'energia, portante ad un aumento dei livelli del calcio che possono essere tossici per le cellule.

.0002 SINDROME DI LEIGH DOVUTA A CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [NDUFS7, ARG145HIS ]

Lebon ed altri (2007) riportarono di un paziente, nato da genitori tunisini consanguinei, con la sindrome di Leigh (256000) e grave carenza del complesso I (252010). Il paziente era omozigote per una sostituzione G-con-A al nucleotide 434 del gene NDUFS7, provocante una sostituzione di arginina con istidina in un codone 145 (R145H) in una regione altamente conservata della proteina. I genitori erano eterozigoti portatori per questa mutazione. La mutazione non venne trovata in più di 100 controlli sani di origine tunisina.

RIFERIMENTI

1. Hyslop, S. J.; Duncan, A. M. V.; Pitkanen, S.; Robinson, B. H. :

Assegnazione del gene per la subunità PSST del complesso I mitocondriale umano al cromosoma 19p13. Genomics 37: 375-380, 1996.
PubMed ID : 8938450
 

2. Lebon, S.; Rodriguez, D.; Bridoux, D.; Zerrad, A.; Rotig, A.; Munnich, A.; Legrand, A.; Slama, A. :

Una nuova mutazione nella subunità NDUFS7 del complesso I umano associata con la sindrome di Leigh. Molec. Genet. Metab. 90: 379-382, 2007.

 

3. Smeitink, J.; van den Heuvel, L. :

Complesso I mitocondriale umano in salute e malattia. Am. J. Hum. Genet. 64: 1505-1510, 1999.
PubMed ID : 10330338

 

4. Visch, H.-J.; Rutter, G. A.; Koopman, W. J. H.; Koenderink, J. B.; Verkaart, S.; de Groot, T.; Varadi, A.; Mitchell, K. J.; van den Heuvel, L. P.; Smeitink, J. A. M.; Willems, P. H. G. M. :

L'inibizione dello scambio Na(+)-Ca(2+) mitocondriale ristabilisce la produzione di ATP indotta da agonisti e gestione del Ca(2+) nella carenza del complesso I umana. J. Biol. Chem. 279: 40328-40336, 2004.
PubMed ID : 15269216

COLLABORATORI

Ada Hamosh - aggiornamento : 14 giugno 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 dicembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 maggio 1999

DATA DI CREAZIONE

Jennifer P. Macke : 23 maggio 1997

REVISIONI

alopez : 22 giugno 2007
terry : 14 giugno 2007
carol : 21 settembre 2005
ckniffin : 29 agosto 2005
tkritzer : 15 dicembre 2004
ckniffin : 8 dicembre 2004
ckniffin : 26 agosto 2004
mgross : 8 giugno 1999
terry : 28 maggio 1999
terry : 28 maggio 1999
carol : 19 agosto 1998
carol : 18 agosto 1998
carol : 9 giugno 1998
carol : 8 giugno 1998
alopez : 4 giugno 1997
alopez : 30 maggio 1997
alopez : 23 maggio 1997

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