Altre denominazioni e acronimi
DESOSSIGUANOSINA CHINASI, MITOCONDRIALE; DGK
Locus della mappa genica
2p13
CONTENUTO
DESCRIZIONE
Purine desossiribonucleoside analogs sono
estensivamente usata in trattamento of
lymphoproliferative malattie. Questo compounds sono
somministrarono come pro-drugs, e their efficienza è
dipendente on intracellulare fosforilazione al
corrispondenti trifosfatos. In cellule dei mammiferi, the
fosforilazione of purine deoxyribonucleosidi è
mediato predominantemente by 2 desossiribonucleoside
kinases: citosolici deoxycytidine chinasi (DCK;
EC 2.7.1.74;
125450) e mitocondriale deoxyguanosine chinasi (DGK;
EC 2.7.1.113).
CLONAZIONI
Johansson e Karlsson (1996) usata the umano DCK
Sequenziazione di cDNA di trovare omologhi sequenza di cDNA in una tendenza per identificare novel DCK-correlati
enzimi. Numerose cDNA cloni con 40 to 50% sequenza di DNA identità to umano DCK vennero trovati nel
GenBank sequenza database, e il cDNA con la più
lunga open griglia di lettura era espresso in Escherichia
coli. la proteina vennero trovate avere la stessa
substrato specificitàcome purificato native DGK.
Ulteriori, il terminale N sequenza conteneva una possibile mitocondriale traslocazione segnale.
Johansson e Karlsson (1996) suggerì che DCK può
essere presente solo nel citosol e DGK solo in
mitocondri. La presunta mitocondriale
traslocazione segnale would be removed by segmentazione a
a putative mitocondriale peptidase segmentazione site to
give a proteina matura dimensione of 28 kD. analisi Northern blot scoprirono a 1.3-kb DGK trascritti senza
cross-ibridizzazione al 2.8-kb DCK mRNA. DGK
mRNA venne trovato in tutti tessuti investigarono con
la più alta espressione livelli nei muscoli,
cervello, fegato, e lymphoid tessuti.
GENETICA MOLECOLARE
DNA mitocondriale deplezione sindromi (251880)
sono phenotypically eterogenea, autosomica recessiva
malattie caratterizzata da tessuto-specifiche
riduzione in mtDNA copy numero. colpiti individui
con la epatocerebrale forma del mtDNA deplezione
sindrome hanno precoce progressive insufficienza
epatica e neurologici anormalità, ipoglicemia, e
aumentati lattato nei fluidi corporei. colpiti tessuti
mostrano entrambi diminuita attività del
codificate dal mtDNA catena i complessi respiratori (I,
III, IV, e V) e mtDNA deplezione.
Mandel ed altri (2001) usata mappatura per omozigosità in 3 una parentela of Druze origine per mappare the
epatocerebrale mtDNA deplezione sindrome locus ad una
regione of 6.1 cM nel cromosoma 2p13. Questo intervallo
comprende the DGUOK gene. Essi identificarono una
1-bp delezione (601465.0001)
entro the DGUOK gene che segregata con la malattia
nel 3 una parentela studiarono. analisi Western blot
non riuscirono ad identificare DGK proteina nel fegato of le persone colpite. Le principali apporto of deoxyribonucleotides
(dNTPs) per mtDNA sintesi comes dal salvage percorso
iniziata by DGK e timidina chinasi-2 (TK2;
188250). La associazione del mtDNA deplezione con
mutato DGUOK suggerì che la salvage percorso enzimi
sono coinvolto nel mantenimento of bilanciato
mitocondriale dNTP pools.
Taanman ed altri (2003) studiarono fibroblasti
da un paziente descritta da
Taanman ed altri (2002) who era omozigote per un
arg105-to-ter sostituzione nel DGUOK gene (R105X;
601465.0002). Sebbene mtDNA sintesi era cellule
ciclo-indipendente in controllo fibroblasti, mtDNA
sintesi avvenne principalmente durante the S-fase in
deoxyguanosine chinasi-carente cellule. Consistent
con questo osservazione, il mtDNA contenuto of
exponentially growing, deoxyguanosine
chinasi-carente cellule era solo lievemente colpiti.
Quando cycling era inibiva by serum deprivation e
cellule erano in una resting state, comunque, il mtDNA contenuto dropped considerevolmente in deoxyguanosine
chinasi-carente cellule, yet rimaneva stabili in
controllo fibroblasti. La decline in mtDNA contenuto in
resting, deoxyguanosine chinasi-carente cellule
poteva essere preveniva by deoxyguanosine
monofosfato (DGMP) e deoxyadenosine monofosfato
(dAMP) supplementation, fornendo conclusive
evidenze che substrato limitazione triggers mtDNA
deplezione in deoxyguanosine chinasi-carente
cellule.
Tadiboyina ed altri (2005) riportarono 3
pazienti con la epatocerebrale forma del mtDNA
deplezione sindrome insieme con cystathioninuria (219500).
Tutti 3 bambini erano omozigote per una mutazione
nel DGUOK gene (D255Y;
601465.0007) ma non aveva mutazioni nel
cystathionine gamma-lyase gene (CTH;
607657), indicanti che la epatocerebrale forma
del mtDNA deplezione sindrome potesse essere associato con
secondaria cystathioninuria.
.0001 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, 1-BP DEL, 204A]
In 3 non imparentati Israeli-Druze famiglie,
Mandel ed altri (2001) trovarono che la
epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale
sindrome (251880)
era associato con una 1-bp delezione (204delA) nel
DGUOK gene. La mutazione previsti a frameshift a
codone 68 con una premature terminazione of
traslazione a codone 80. Tutti genitori erano
portatori della mutazione, e non colpiti fra fratelli e sorelle erano
either portatori o omozigote con rispetto al
di tipo selvatico allele. C'erano 19 membri colpiti nel 3
una parentela. Death solitamente avvenne prima 1 anno di età.
Enzymatic attività della catena respiratoria
complessi mitocondriali contenenti codificate dal mtDNA
subunità (complessi I, III, e IV) erano ridotta to
vari extents, mentre complesso II attività enzimatica, la quale è codificato solely dai geni nucleari, era normale. Muscle tessuto from 7 pazienti colpiti mostrava normale istologia e catena
respiratoria complesso attività.
.0002 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, ARG105TER ]
In 2 tedeschi fratelli con la epatocerebrale forma
del DNA mitocondriale-deplezione sindrome (251880)
caratterizzata da acidosi lattica, epatomegalia,
ipoglicemia, jaundice, ed encefalopatia con ipotonia,
iperriflessia, e nistagmo,
Taanman ed altri (2002) identificarono una
mutazione omozigote nonsenso nell'esone 3 del DGUOK
gene, 313C-T, provocante una 173-aminoacidi
troncazione al terminale C della proteina prodotto.
La genitori non colpiti erano eterozigoti per la
mutazione.
.0003 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, 4-BP DUP, 763GATT ]
In un paziente con la epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome (251880),
Salviati ed altri (2002) identificarono una
omozigote 4-bp duplicazioni (GATT) al nucleotide 763
nel DGUOK gene, provocante una frameshift e
premature terminazione della proteina. Il paziente
presentarono a 2 mesi di età con scarse alimentazione,
ipotonia, nistagmo, acidosi metabolica,
epatomegalia, e elevati fegato enzimi. Lei morì a 5
mesi di età. Ambedue i genitori e un non colpiti
sorella erano eterozigoti per la mutazione.
.0004 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, 2-BP DEL, 609GT ]
In un paziente con la epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome (251880),
Salviati ed altri (2002) identificarono una
omozigote 2-bp delezione (609delGT) nel DGUOK gene,
provocante una premature del codone di stop e una proteina
tronca. Lui presentava con jaundice e epatomegalia
e morì a 6 mesi di età.
.0005 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, ARG142LYS ]
In un paziente con la epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome (251880),
Salviati ed altri (2002) identificarono
eterozigosi composta nel DGUOK gene: a 425G-Una
mutazione provocante una arg142-to-lys
sostituzione in una conservato area della proteina,
probabile che colpisce l'enzima's attivo site, ed una
679G-Una mutazione (601465.0006)
provocante una glu227-to-lys sostituzione in una
conservato area della proteina, probabile provocante in
danneggiata folding della proteina. DGUOK attività era
diminuita, ma non assenti, nel paziente's fegato,
indicanti che la mutazione puntiformi do non
inactivate l'enzima nella stessa extent come
truncating mutazioni. Il paziente venne sottoposto a
successful fegato trapianto.
.0006 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, GLU227LYS ]
Vedere
601465.0005 e
Salviati ed altri (2002).
.0007 DNA mitocondriale-DEPLETION SINDROME,
FORMA EPATOCEREBRALE [DGUOK, ASP255TYR ]
CYSTATHIONINURIA, INCLUSA
In 3 pazienti from 2 apparentemente non
imparentati Old Colony Mennonite famiglie, ogni di loro avevano the epatocerebrale forma deplezione del DNA mitocondriale sindrome (251880)
e cystathioninuria (219500),
Tadiboyina ed altri (2005) identificarono
omozigosità per una G-to-T trasversione nella prima
posizioni nucleotidiche of codone 255 nell'esone 6
del DGUOK gene, provocante una asp255-to-tir
(D255Y) sostituzione. Tutti genitori erano
eterozigoti per la mutazione.
RIFERIMENTI
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sindrome associato con cystathioninuria.
Am. J. Med. Genet. 135A: 289-291, 2005.
COLLABORATORI
Patricia A. Hartz - aggiornamento : 12 luglio 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 4 maggio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 dicembre
2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 ottobre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 ottobre 2001
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 10 ottobre 1996
REVISIONI
carol : 13 settembre 2007
ckniffin : 31 agosto 2005
wwang : 18 luglio 2005
terry : 12 luglio 2005
tkritzer : 4 maggio 2005
carol : 17 dicembre 2002
ckniffin : 13 dicembre 2002
carol : 21 ottobre 2002
ckniffin : 2 ottobre 2002
alopez : 27 novembre 2001
alopez : 21 novembre 2001
carol : 10/24/2001
cwells : 23 ottobre 2001
cwells : 23 ottobre 2001
terry : 19 ottobre 2001
carol : 30 maggio 2001
mark : 14 maggio 1997
mark : 10 novembre 1996
mark : 10 novembre 1996
mark : 10 ottobre 1996
Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University
