Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La HADHA e HADHB (143450)
geni codificano the alfa e subunità beta del
mitocondriale trifunzionale proteina,
rispettivamente. La eterocomplesso contiene 4 alfa e
4 subunità beta e catalizza 3 passi in mitocondriale
beta-ossidazione of acidi grassi, includendo idratasila lunga catena 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi (LCHAD)
passo. La subunità alfa porta anche the
3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi (EC
1.1.1.211) e enoil-CoA idratasi attività (EC
4.2.1.27) (Kamijo
ed altri, 1994).
CLONAZIONI
Kamijo ed altri (1994) identificarono cDNAs per
i geni codificante the alfa e subunità beta del
oloenzima. La subunità alfa cDNA codifica un
82,598-Da precursore la quale infine diventa the
78,969-Da mature subunità.
Orii ed altri (1999) determinarono che la HADHA
e HADHB geni sono collegato in una testa a testa
arrangement on opposite corde e che they hanno in comune a 350-bp 5-prime
fiancheggiante regione. Questo regione ha bidirezionale promotore attività con 2 critica
cis elementi che sono attivato by fattore di trascrizione SP1 (189906)
legante. Gli autori conclusero che espressione of
trifunzionale proteina subunità è probabilmente
coordinatamente regolato da una comune promotore e by
SP1.
MAPPATURA
Con cellule somatiche ibride studi,
Craig ed altri (1976) tentativamente assegnarono the
strutturali gene per trifunzionale proteina al cromosoma 7. Comunque,
IJlst ed altri (1996) localizzata il gene per
the subunità alfa del mitocondriale trifunzionale
proteina to 2p24.1-p23.3 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ (FISH).
Yang ed altri (1996) mapparono entrambi the
HADHA e HADHB geni to 2p23 by FISH.
GENETICA MOLECOLARE
Long-Chain 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase
La carenza
In LCHAD carenza (609016),
c'è un isolata carenza di the deidrogenasi
attività con normale idratasi attività e
moderatamente diminuita tiolasi attività (59% of
controllo) (IJlst
ed altri, 1996). In 24 of 26 non imparentati olandese
pazienti con lungo-catena 3-hydroxyacyl-CoA
deidrogenasi carenza,
IJlst ed altri (1994) identificarono una mutazione omozigote nel HADHA gene (E474Q;
600890.0001). Due pazienti erano eterozigoti composti per E474Q e un'altra mutazione patogenica
nel HADHA gene.
IJlst ed altri (1996) usata S. cerevisiae per
espressione of di tipo selvatico e proteina mutante to mostrano
che la E474Q mutazione è direttamente responsabili per
the perdita di LCHAD attività. Ulteriori, they
descrissero Una nuovamente sviluppato metodo allowing
identificazione della mutazione in genomici DNA. Il ritrovamento di un 87% allele frequenza of questa mutazione in 34 LCHAD-carente pazienti made questo a
valuable test per diagnosi prenatale.
Ibdah ed altri (1999) identificarono mutazioni
nel HADHA gene in 19 bambini con LCHAD carenza la quale presentava con ipochetotico ipoglicemia e grassi
fegato. Otto bambini erano omozigote per the E474Q
mutazione, mentre 11 erano eterozigoti composti per
E474Q e un'altra mutazione patogenica. Mentre
portatori fetuses con la E474Q mutazione, 79% del
eterozigoti madri aveva grassi fegato of gravidanza
o the HELLP sindrome (emolisi, elevati fegato
enzimi, e bassa piastrine).
mitocondriale Trifunzionale Protein
La carenza
In mitocondriale trifunzionale proteina carenza
(MTP carenza;
609105), tutti 3 attività della proteina sono
carente: deidrogenasi, idratasi, e tiolasi (IJlst
ed altri, 1996).
In un paziente con MTP carenza,
Brackett ed altri (1995) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel HADHA gene (600890.0003
e
600890.0004). Il paziente presentarono nel
periodo neonatale con ipoglicemia e cardiomiopatia e
morirono successivamente inaspettatamente all'età di 18
mesi.
In 2 pazienti con MTP carenza,
Ibdah ed altri (1998) identificarono biallelica
mutazioni nel HADHA gene (600890.0008-600890.0010).
Il fenotipo era caratterizzata da lentamente
progressive cronica polineuropatia e miopatia senza
epatico o cardiaca coinvolgimento. Tutti 3 mutazioni
erano localizzato nell'esone 9, la quale codifica a
linker dominio fra the NH2-terminale idratasi e the
COOH-terminale 3-hydroxyacyl-CoA deidrogenasi.
Ibdah ed altri (1999) riportarono 5 bambini con
complete MTP carenza la quale presentava con neonatale
cardiomiopatia dilatativa o progressive
neuromyopathy. Nessuno aveva the E474Q mutazione comune
in isolata LCHAD carenza, e nessuno delle loro madri
aveva malattia epatica durante gravidanza.
In 2 pazienti non imparentati con letale carenza di
trifunzionale proteina,
Spiekerkoetter ed altri (2002) delineated
apparentemente omozigote alfa-subunità mutazioni che
erano presenti in eterozigoti forma in entrambi
madri, ma non nei either biologici padre. Essi
condussero a microsatellite ripetizione analisi di
entrambe pazienti e their genitori usando 7 cromosoma
2-specifica polimorfiche DNA marcatori e 4 non-cromosoma
2 marcatori. In entrambi pazienti, 2 cromosoma
2-specifica marcatori dimostrarono materna isodisomy del cromosoma 2. Gli altri 5 cromosoma 2-specifica
marcatori erano noninformative in ogni paziente.
L'ereditarietà of alleli from cromosomi 4, 5, e 7 era
consistente con paternity.
Spiekerkoetter ed altri (2002) stabilirono che 6 of
12 trifunzionale proteina-carente pazienti con
alfa-subunità mutazioni aveva malattia dovuta a
omozigosità delle mutazioni, e 2 di questi 6 via
the meccanismo of unigenitoriale disomia (UPD). Per molto
rare autosomica recessiva malattie, UPD grandemente
altera the empiric rischio per la malattia dal 25%
normalmente usata.
Spiekerkoetter ed altri (2002) notarono rapporti
of 6 casi di materna UPD del cromosoma 2 e 2 casi di
paterna UPD del cromosoma 2.
MODELLO ANIMALE
Ibdah ed altri (2001) trovarono che Mtpa-null
topo fetuses accumulavano lungo-catena acidi grassi
metaboliti ed aveva bassa peso alla nascita. Mtpa-null
topo esibivano neonatale ipoglicemia, e tutti morì
improvvisamente entro 6 to 36 ore dopo nascita.
Histopathologic analisi mostrava rapida sviluppo of
steatosi epatica dopo nascita, e successivamente
mostrava significanza necrosi e acute degenerazione
del cardiaca e diaframmatica myocytes. Le risultanze
erano simili a quelle osservarono in umano
trifunzionale proteina carenza, indicanti che
lungo-catena acidi grassi ossidazione è essenziali per
fetale sviluppo e sopravvivenza dopo nascita.
LCHAD CARENZA CON MATERNAL ACUTA FATTY LIVER OF
PREGNANCY, INCLUSA
IJlst ed altri (1994) identificarono una 1528G-C
trasversione nel HADHA gene, provocante una
glu474-to-gln (E474Q) sostituzione, in
approssimativamente 87% del cromosomi in pazienti
con LCHAD carenza (609015).
(IJlst
ed altri (1994) aveva denominati la mutazione
GLU510GLN.)
Sims ed altri (1995) usata singole-strand
conformazione variance (SSCV) analisi del subunità alfa of lungo-catena 3-hydroxyacyl-CoA
deidrogenasi per determinare le basi molecolari of
LCHAD carenza in 3 famiglie nella quale bambini
presentarono con improvvisa inspiegata morte o
ipoglicemia e anormale fegato enzimi (Reye-like
sindrome). In tutti famiglie, la madre aveva acute
grassi fegato e associaa grave complicazioni durante
gravidanza. La analisi in 2 bambini colpiti
dimostrarono omozigosità per the E474Q mutazione.
La terza bambino era eterozigoti composti per E474Q e
Q342X (600890.0002).
IJlst ed altri (1996) sviluppato a PCR-RFLP
metodo per identificare la E474Q mutazione in genomici
DNA. Funzionali espressione studi in S. cerevisiae
mostrava che la mutazione è direttamente responsabili per
the perdita di LCHAD attività.
Tyni ed altri (1997) discussa la presentazione clinica of 13 pazienti con LCHAD carenza dovuta a a omozigote E474Q mutazione. I pazienti aveva
ipoglicemia, cardiomiopatia, ipotonia muscolare, e
epatomegalia durante le prime 2 anni di vita.
Ricorrente metabolica crises aveva avvenne in 7
pazienti; l'altro 6 aveva a costantemente progressive
decorso. Cholestatic malattia epatica, la quale è
infrequenti in beta-ossidazione difetti, vennero trovate
in 2 pazienti. Un paziente aveva neuropatia periferica, e 6 aveva retinopatia con focal
pigmentaria aggregations o retinica
hypopigmentation. Radiologically, c'era bilaterale
periventricolare o focal cortical lesioni in 3
pazienti e atrofia cerebrale in 1. Solo 1 paziente,
il quale aveva trattamento dieteticoper 9 anni, era viva
all'età di 14 anni; tutti altri morì prima essi
erano 2 anni di età. La Esperienze indicavano l'importanza of recognizing le caratteristiche cliniche of LCHAD carenza per the precoce
institution of dieteticomanagement, la quale can
alter the altrimenti invariabilmente scarse prognosi.
Ibdah ed altri (1999) riportarono di un paziente il
quale presentarono a 2 mesi di età con generalizzata
tonico-clonici attacchi epilettici due ad un acute infantile
hypocalcemia e vitamin D carenza. Lui aveva inoltre
occult, inspiegata cholestatic malattia epatica e
impairment of 25-hydroxylation di vitamina D
secondaria to steatosi epatica. Sudden inaspettata
morte avvenne a 8 mesi. Le analisi molecolare
rivelarono omozigosità per the E474Q mutazione. La
madre aveva preeclampsia durante the terzo trimestre
of lui gravidanza.
In 1 famiglia studiati da
Sims ed altri (1995), un bambino con LCHAD carenza
(609015)
era a composizione eterozigote per 2 mutazioni nel
HADHA gene: E474Q (600890.0001)
ed una 1132C-T transizione, provocante una
gln342-to-ter (Q342X) sostituzione entro the
cofattore NAD-legante dominio. A troncata subunità alfa prodotto by questo mutante allele would non
contiene the LCHAD attivo site.
In un infante con neonatale presentazione of
ipoglicemia e lactic aciduria e improvvisa inspiegata
morte (609015)
all'età di 18 mesi,
Brackett ed altri (1995) dimostrarono eterozigosi composta per 2 mutazioni differenti nel
5-prime donor splice site a seguito esone 3: a
paternalmente ereditata G-con-A transizione a the
invariante posizione +1 ed una ereditata maternalmente
A con G mutazione alla posizione +3 (600890.0004).
Entrambi allelic mutazioni apparentemente causata
skipping dell'esone 3 (71 bp), provocante in universal
delezione dell'esone 3 nel paziente's mRNA, una non
rintracciabilità livelli of alfa-subunità proteina,
e complete perdita di trifunzionale proteina.
Isaacs ed altri (1996) descrissero un infante
con trifunzionale proteina carenza (609015)
who era eterozigoti composti per della comune E474Q
mutazione (600890.0001)
causante LCHAD carenza (609016)
e una nuova 1678C-T transizione nell'esone 16 del
HADHA gene che risulta in un arg524-to-ter (R524X)
sostituzione. La madre era eterozigoti per the R524X
mutazione, e l'infante's padre e 2 phenotypically
normale fratelli erano eterozigoti per the E474Q
mutazione. Pregnancies erano normali con la
eterozigoti figli ma complicata by acute grassi
fegato of gravidanza con la colpiti figlio. La esone 16
mutazione venne confermata da SSCV e sequenziazione nucleotidica mentre entrambi mutazioni erano evidente
by ASO analisi. Quantification del mRNA trascritti
dal premature codone di terminazione mutazione nell'esone
16 mostrava grandemente ridotta citoplasmatica livelli come
aspetti. Gli autori suggerirono che ogni bambino nati da una madre con acute grassi fegato of gravidanza
devono essere vagliarono per LCHAD o MTP carenza.
Most pazienti con un difetto nel mitocondriale
trifunzionale proteina complesso hanno un isolata
carenza di LCHAD attività (609016).
In una gruppo of 46 LCHAD-carente pazienti studiarono
enzimaticamente,
IJlst ed altri (1997) trovato 12 essere eterozigoti composti per della comune 1528G-C mutazione (600890.0001)
e un'altrUna mutazione in HADHA.
IJlst ed altri (1997) descrissero 2 nuove mutazioni trovato in questo eterozigoti composti
gruppo. Una era un inserzione di un C alla posizione
2129, cambiando the griglia di lettura per the subunità alfa e creating a premature del codone di stop a
residuo 733. Questo gave rise ad una proteina tronca che
era presunta essere instabile. Il secondo era Una mutazione missenso, 1025T-C, cambiando the codone della leucina-342 to prolina (600890.0007).
.0008 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, VAL246ASP ]
In un paziente con trifunzionale proteina carenza
con miopatia e neuropatia (vedere
609015),
Ibdah ed altri (1998) identificarono una omozigote
845T-A trasversione nell'esone 9 del HADHA gene,
provocante una val246-to-asp (V246D) sostituzione.
Il paziente era a 13- anni ragazzo who era nati da asintomatici genitori primi cugini. Lui aveva
ritardato gross motor milestones e, iniziata all'età
di 20 mesi, he aveva la prima of molti episodi di
profondo debolezza precipitated by fever, vomito,
o dehydration. His susseguente decorso clinico era
caratterizzata da lentamente progressive arti-girdle
miopatia con lieve debolezza facciale ed una simmetriche
periferica motosensoria axonopathy con secondaria
demielinizzazione. Inoltre, il paziente aveva
ricorrenti episodi di mioglobinuria (up to 5 volte
per anno) precipitated by prolungato esercizio,
infezione, l'esposizione al freddo, digiuno, e/o stress. La
biopsia muscolare rivelarono una lieve
lipidi-accumulative miopatia. With the introduction
of frequente alimentazione, a alto-carbohydrate bassa-fat
diet, e preventive acidi grassi ossidazione misure
all'età di 7.5 anni, c'era a marcata riduzione nel
frequenza of myoglobinuric episodi. C'era,
comunque, no miglioramento in power o endurance, e
queste continuava to deteriorate. A trial of
prednisone producevano in significanza miglioramento
nel arti-girdle miopatia, che venne stato
sostenuta over 5 anni, come pure a transitoria
miglioramento nei suoi neuropatia periferica.
Myoglobinuric episodi erano ridotta to once ognuno 1
to 2 anni e erano less grave.
.0009 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, ILE269ASN ]
In un paziente con trifunzionale proteina carenza
con miopatia e neuropatia (vedere
609015),
Ibdah ed altri (1998) identificarono eterozigosi composta per 2 mutazioni nel HADHA gene: un
ile269-to-asn (I269N) mutazione missenso e un
arg255-to-ter mutazione nonsenso (600890.0010).
Entrambe le mutazioni erano nell'esone 9. Il paziente era un ragazzo di 12 anni who era nati da non imparentati genitori sani. La prima episodio di debolezza muscolare
avvenne a 13 mesi di età, precipitated da una superiore
respiratoria tratto infezione. Thereafter c'erano
ricorrenti episodi di debolezza muscolare e
mioglobinuria precipitated by infezione, digiuno,
esercizio, o l'esposizione al freddo. A lungo-term follow-up,
il paziente aveva lentamente progressive polineuropatia motosensoria caratterizzata da bilaterale foot
drop, contracture del Achilles tendons, e simmetriche
debolezza in wrist e finger extension. Lui non
hanno retinopatia pigmentaria o cardiomiopatia. A
alto-carbohydrate/bassa-fat diet failed to prevent la progressione del neuromuscolare manifestazioni. Questo
paziente era stata precedentemente riportata da
Dionisi-Vici ed altri (1991). In che rapporto essa era stabilirono che a sorella era morta all'età di 3
anni, probabilmente della stessa malattia.
.0010 TRIfunzionale PROTEINA CARENZA CON
MIOPATIA E NEUROPATIA [HADHA, ARG255TER ]
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 14 dicembre 2007
Ada Hamosh - riorganizzazione : 10 novembre 2004
Natalie E. Krasikov - aggiornamento : 4 febbraio 2004
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 gennaio 2003
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 marzo 1998
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Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 agosto 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 giugno 1997
Mark H. Paalman - aggiornamento : 17 ottobre 1996
Cynthia K. Ewing - aggiornamento : 6 ottobre 1996
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 25 ottobre 1995
REVISIONI
carol : 14 dicembre 2007
ckniffin : 13 dicembre 2007
carol : 17 luglio 2006
carol : 2 agosto 2005
terry : 2 agosto 2005
carol : 14 luglio 2005
carol : 16 novembre 2004
carol : 12 novembre 2004
carol : 12 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
carol : 10 novembre 2004
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carol : 4 febbraio 2004
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alopez : 28 febbraio 2003
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terry : 30 novembre 1999
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carol : 14 giugno 1999
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carol : 23 novembre 1998
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psherman : 24 marzo 1998
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mark : 25 febbraio 1998
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dholmes : 10/23/1997
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jamie : 25 ottobre 1996
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mimadm : 3 novembre 1995
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