|
#600462 |
|
|
MIOPATIA MITOCONDRIALE PIU' ANEMIA
SIDEROBLASTICA; MLASA |
Altre denominazioni e acronimi
MSA
MIOPATIA CON ACIDOSI LATTICA PIU' ANEMIA SIDEROBLASTICALocus della mappa genica
12q24.33
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la miopatia mitocondriale più anemia sideroblastica può essere causata da mutazioni nel gene
codificante la pseudouridina sintetasi 1 (PUS1;
608109).
DESCRIZIONE
La miopatia mitocondriale più anemia sideroblastica (MLASA) è una malattia rara
autosomica recessiva della fosforilazione ossidativa specifica dei
muscoli scheletrici e del midollo osseo (Bykhovskaya
ed altri, 2004).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Rawles e Weller (1974) riportarono di 2 fratelli
con miopatia, acidosi lattica, e anemia sideroblastica con sideroblasti inanellati. Entrambi riportarono
intolleranza all'esercizio iniziante nella
fanciullezza. Il primo venne studiato all'età di 19
anni per la mancanza di fiato all'esercizio e edema delle anche.
Venne rilevata una alta gittata cardiaca; la cateterizzazione cardiaca escluse
una malattia cardiaca. La microscopia elettronica dei muscoli di uno dei
fratelli mostrava inclusione di
corpi paracristallini nei mitocondri. Il padre dei ragazzi asintomatico aveva acidosi lattica
cronica.
Tra 6 discendenti di genitori primi cugini,
Inbal ed altri (1995) identificarono un fratello
e sorella con una apparentemente 'nuova' sindrome caratterizzata
da miopatia, anemia sideroblastica, acidosi lattica,
ritardo mentale, microcefalia, palato alto, philtrum alto, distichiasi, e micrognatia. I mitocondri dei muscoli
dei pazienti contenevano livelli molto bassi dei
citocromi a, b, e c. Alla microscopia elettronica venivano
osservate deposizioni di ferro dentro i
mitocondri degli eritroblasti del midollo osseo. Alla microscopia elettronica
dei
muscoli vennero visti anche mitocondri
irregolari ed ingranditi con inclusioni paracristalline. Comunque, l' esaminazione del DNA dei fratelli
e sorelle colpiti non mostrava delezioni nel DNA
mitocondriale e nemmeno mutazioni del tipo identificate
nella sindrome della miopatia mitocondriale,
encefalopatia, acidosi lattica, ed episodi di
simil-ictus (MELAS;
540000) o della sindrome
dei miocloni ed epilessia
associata con fibre rosse sfilacciate (MERRF;
545000).
Casas e Fischel-Ghodsian (2004) descrissero questa malattia in
una famiglia di
ebrei iraniani con 4 individui colpiti vivente negli Stati Uniti. Le caratteristiche
distintive includevano intolleranza
all'esercizio progressiva durante la fanciullezza,
insorgenza di anemia sideroblastica attorno all'adolescenza, acidemia lattica basale, e miopatia
mitocondriale. La presenza di 2 coppie di fratello e sorella colpiti,
genitori non colpiti, un fratello e sorella non colpiti, e
la consanguineità fra i genitori suggerì una ereditarietà autosomica recessiva.
MAPPATURA
Nelle famiglie
di
Casas e Fischel-Ghodsian (2004) e nella famiglia
riportata in Israele da
Inbal ed altri (1995), entrambe le quali erano originarie dallo stessa
città iraniana,
Casas ed altri (2004) applicarono analisi di associazione ed esami di omozigosità e localizzarono una regione candidata di 1,2 Mb entro 12q24.33.
GENETICA MOLECOLARE
Con l'analisi della sequenza di ciascuno dei 6 geni conosciuti nella regione
candidata MLASA di 12q24.33 definita da
Casas ed altri (2004), come pure di 4
geni putativi con espressione nel midollo osseo o
nei muscoli,
Bykhovskaya ed altri (2004) identificarono una mutazione missenso
omozigote nel gene PUS1,
codificante la pseudouridina sintetasi 1 (608109.0001)
in tutti pazienti delle famiglie con MLASA descritti
da
Inbal ed altri (1995) e
Casas e Fischel-Ghodsian (2004). L'alterazione degli amminoacidi colpisce un
residuo altamente conservato ed
appare essere nel centro catalitico della proteina.
In 2 fratelli italiani con MLASA, nati da genitori cugini di
sesto grado,
Fernandez-Vizarra ed altri (2007) identificarono
omozigosità per una mutazione nonsenso nel gene PUS1
(E220X;
608109.0002). La presentazione ematologica e neurologica era marcatamente differente nei 2
fratelli: il fratello più vecchio aveva una miopatia mitocondriale molto grave con deperimento muscolare,
grave anemia sideroblastica richiedente molteplici trasfusioni di sangue , e grave ritardo nella crescita dovuta a completa carenza di ormone della crescita, ma aveva normale
sviluppo psicomotorio e intelligenza superiore al normale.
Morì di insufficienza respiratoria a 12 anni di
età. Il fratello più giovane, Il quale visse fino a 13
anni, aveva una sindrome neuromuscolare molto più lieve senza deperimento muscolare e non necessitava di trasfusioni per
la sua anemia sideroblastica; comunque, lui aveva anormalità cognitive e comportamentali con
moderato ritardo mentale, iperattività, e attacchi
di panico.
PATOGENESI
Patton ed altri (2005) isolarono
l'intero RNA da
linee cellulari linfoblastoidi di pazienti con MLASA
con la mutazione R116W, dei loro genitori, dei fratelli e sorelle non colpiti, e
di controlli. Essi trovarono che i tRNA mitocondriali e citoplasmici di pazienti con MLASA mancavano
della modificazione nei siti normalmente modificati da PUS1,
mentre i tRNA dei controlli, dei fratelli e sorelle non colpiti, o
dei genitori avevano tutti una pseudouridina in quelle
posizioni. La colorazione immunoistochimica mostrava
distribuzione nucleare, citoplasmica, e mitocondriale
della proteina PUS1, e non c'era differenza fra
pazienti ed i membri non colpiti della famiglia.
Patton ed altri (2005) conclusero che la MLASA è
associata con pseudouridilazione assente o grandemente ridotta del tRNA nei siti specifici.
RIFERIMENTI
- 1. Bykhovskaya, Y.; Casas, K.; Mengesha, E.;
Inbal, A.; Fischel-Ghodsian, N. :
- Una mutazione missenso nella pseudouridina
sintetasi 1 (PUS1) causa miopatia mitocondriale
e anemia sideroblastica (MLASA). Am. J.
Hum. Genet. 74: 1303-1308, 2004.
PubMed ID :
15108122
- 2. Casas, K.; Bykhovskaya, Y.; Mengesha, E.;
Wang, D.; Yang, H.; Taylor, K.; Inbal, A.;
Fischel-Ghodsian, N. :
- Gene responsabile per la miopatia
mitocondriale e l'anemia sideroblastica (MSA) mappato nel cromosoma 12q24.33.
Am. J. Med.
Genet.
127A: 44-49, 2004.
- 3. Casas, K.; Fischel-Ghodsian, N. :
- Miopatia mitocondriale e anemia sideroblastica.
Am. J. Med. Genet. 125:
201-204, 2004.
- 4. Fernandez-Vizarra, E.; Berardinelli, A.;
Valente, L.; Tiranti, V.; Zeviani, M. :
- Una mutazione non senso nella pseudouridilato
sintetasi 1 (PUS1) in due fratelli colpiti da
miopatia, acidosi lattica e anemia sideroblastica (MLASA).
J. Med. Genet. 44:
173-180, 2007.
PubMed ID :
17056637
- 5. Inbal, A.; Avissar, N.; Shaklai, M.;
Kuritzky, A.; Schejter, A.; Ben-David, E.;
Shanske, S.; Garty, B.-Z. :
- Miopatia, acidosi lattica, e
anemia sideroblastica: Una nuova sindrome.
Am. J. Med. Genet. 55: 372-378, 1995.
PubMed ID :
7726239
- 6. Patton, J. R.; Bykhovskaya, Y.; Mengesha,
E.; Bertolotto, C.; Fischel-Ghodsian, N. :
- Miopatia mitocondriale e anemia sideroblastica (MLASA): mutazione missenso nel
gene per la pseudouridina sintetasi 1 (PUS1) è
associata con la perdita di tRNA pseudouridilazione.
J. Biol. Chem.
280: 19823-19828, 2005.
PubMed ID :
15772074
- 7. Rawles, J. M.; Weller, R. O. :
- Associazione familiare di miopatia metabolica, acidosi lattica e anemia sideroblastica.
Am. J. Med. 56: 891-897,
1974.
PubMed ID :
4364695
COLLABORATORI
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 7 giugno 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 maggio 2004
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 22 marzo 1995
REVISIONI
wwang : 12 giugno 2007
terry : 7 giugno 2007
ckniffin : 22 luglio 2005
ckniffin : 21 luglio 2005
terry : 7 aprile 2005
terry : 2 novembre 2004
alopez : 26 maggio 2004
terry : 24 maggio 2004
terry : 21 maggio 2004
mimadm : 3 novembre 1995
mark : 24 marzo 1995
mark : 22 marzo 1995
Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University
