Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La mature TCF6 gene prodotto, fattore di
trascrizione mitocondriale A (TFAM; conosciuta anche come
mtTF1 o mtTFA), è una 162-aminoacidi proteina che
attiva trascrizione of ogni mtDNA strand by
legante ad un elemento di approssimativamente 30
nucleotidi presente in entrambi the corda leggera e
the corda spessa promotore (Parisi
e Clayton, 1991).
FUNZIONE GENICA
mitocondriale fattore di trascrizione A è una chiave
attivatore of mitocondriale trascrizione nei mammiferi.
It anche avesse un ruolo nel DNA mitocondriale
duplicazione, sino trascrizione generates un RNA
primer necessario per iniziazione del mtDNA
duplicazione. Nella topo, testicoli-specifica mtTFA
trascritti codificano una proteina isoforma che è
importate al nucleo, piuttosto che dentro i
mitocondri, of spermatocytes e elongating spermatids.
Larsson ed altri (1997) riportarono molecolari
caratterizzazione of umano mtTFA espressione in
somatica tessuti e maschio germ cellule. Similarmente al topo, analisi of cDNAs e Northern blots
identificarono abbondante testicoli-specifica trascritti
isoforme generarono by use of alternate
trascrizione iniziazione siti. Comunque, unlike the
topo, nessuno del testicoli-specifica trascritti previsti
un nucleare proteina isoforma, e analisi Western blot
identificarono solo the mitocondriale forma of mtTFA
in umano testicoli. L'immunoistochimica e ibridizzazione in situ erano usata to compare la distribuzione of mtTFA proteina, testicoli-specifica
mtTFA trascritti, mtDNA, e mtRNA in sezioni of
umano testicoli. Their risulta mostrava che mtTFA
proteina e mtDNA esibisce parallel gradients con alti
livelli in indifferenziate maschio germ cellule e
bassi livelli o un assenza in differenziato maschio
germ cellule. testicoli-specifica trascritti esibivano
the opposite modello, suggerendo to
Larsson ed altri (1997) che in entrambi umani e
topo, queste testicoli-specifica mtTFA trascritti
downregulate mtTFA proteina livelli nei mammiferi
mitocondri. Their ritrovamenti dimostrarono che
mtTFA does non hanno una ruolo critico in nucleo,
suggeriva una meccanismo per reducing mtDNA copy numero
durante spermatogenesis, ed aveva implicazioni per
the sottostante of strettamente trasmissione materna
del mtDNA.
MAPPATURA
Con analisi Southern blot of restrizione enzima
digests of umano/criceto cinese cellule somatiche ibride
linee,
Milatovich ed altri (1992) mapparono TFAM
sequenze, che loro chiamarono MTTF1, to 3
differente cromosomi: cromosomi 10, 7p, e 11q.
Con PCR-basate vagliatura di un panel di cellule
somatiche ibride e con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ,
Tiranti ed altri (1995) assegnarono the TFAM
gene to 10q21.
Scott (2007) stabilirono che la sequenza
mapparono to cromosomi 7p (TCF6L1) e 11q (MTTF1, o
TCF6L3) sono pseudogeni.
Larsson ed altri (1997) mapparono the topo
fattore di trascrizione mitocondriale A gene (Tfam)
al centrale parti of topo cromosoma 10. Questo
regione esibisce syntenic omologia con umano 10q21.
MODELLO ANIMALE
La regolazione del DNA mitocondriale espressione
è crucial per biogenesi mitocondriale durante
sviluppo e differenziazione.
Larsson ed altri (1998) distruggeva the topo
Tfam gene by gene targeting. I topi eterozigoti
esibivano ridotta mtDNA copy numero e carenza nella catena respiratoria nel cuore. Homozygous knockout
embrioni esibivano una grave mtDNA deplezione con
abolished fosforilazione ossidativa. Mutante embrioni
proceed attraverso implantation e gastrulazione, ma
die prima embrionici giorno (E)10.5. Perciò, Tfam è la
prima mammiferi proteina dimostrarono to regulate
mtDNA copy numero in vivo e è essenziali per
biogenesi mitocondriale e embrionici sviluppo.
Wang ed altri (1999) riportarono che hallmarks
of mutazione del mtDNA malattie può essere
riprodurono nel topo usando a conditional mutazione
strategia to manipulate l'espressione del gene
codificante fattore di trascrizione mitocondriale A
(Tfam), la quale regola trascrizione e
duplicazione del mtDNA. Usando a loxP-fiancheggiata Tfam
allele in combinazione con una cre-recombinase
transgene under controllo del muscoli creatina chinasi
promotore, they distruggeva Tfam nel cuore e muscoli.
Mutante animali sviluppato un mosaico cardiaca-specifica
progressive carenza nella catena respiratoria ,
cardiomiopatia dilatativa, e atrioventricolare cuore
conduzione blocchi, e morì a 2 to 4 settimane di
età. Questo modello animale riprodurono biochimici,
morfologiche, e fisiologiche caratteristiche del
cardiomiopatia dilatativa della sindrome di
Kearns-Sayre (
530000).
Le risultanze fornirono evidenze genetiche che la
catena respiratoria è critica per normale cuore
funzione. La metodo should make it possibile to
disrupt fosforilazione ossidativa in virtualmente ogni
organ del topo by esprimenti cre-recombinase in una
maniera tessuto-specifica. Questo sistema might shed
light sul ruolo della fosforilazione ossidativa in
invecchiamento e nel patogenesi of comune umano malattie
tipo la insufficienza cardiaca, diabete mellito, e
malattie neurodegenerative.
Li ed altri (2000) descrissero a cuore-knockout
ceppo ottennero by mating Tfam(loxP) topo to
animali esprimenti cre-recombinase dal alfa-myosin
heavy catena (Myhca;
160710) promotore. Questo promotore è attivo from
embrionici giorno 8, e the knockouts aveva insorgenza della mitocondriale cardiomiopatia durante
embriogenesi. L'età dell'insorgenza della cardiaca
catena respiratoria disfunzione could thus be
controlled by temporal regolazione of cre-recombinase
espressione. Approssimativamente 75% del knockouts
morì nel periodo neonatale, mentre, sorprendentemente,
approssimativamente 25% sopravissuta per numerosi mesi
prima durò from cardiomiopatia dilatativa con
atrioventricolare cuore conduzione blocchi. Modifying
geni colpisce the vita span of knockouts, perché
approssimativamente 95% del knockout discendenti
from un intercross del longer-vivente knockouts
sopravissuta the periodo neonatale. Perciò, the
tessuto-specifiche knockouts descritta da
Li ed altri (2000) non solo riprodurono importante patofisiologiche caratteristiche of mitocondriale
cardiomiopatia ma anche fornirono a powerful sistema
by la quale per identificare modifying geni of
potenziale terapeutici valore.
Ekstrand ed altri (2004) generarono PAC
topi transgenici ubiquitariamente esprimenti umano
TFAM. Espressione del umano TFAM proteina nel topo
non result in downregulation of endogeno Tfam
espressione, thus provocante una generale aumento
del mtDNA copy numero. Usando una combinazione del topo
con TFAM sovraespressione e TFAM knockout, gli autori
dimostrarono che mtDNA copy numero è direttamente
proportional al total TFAM proteina livelli. La
espressione of umano TFAM nel topo producevano in
upregulation del mtDNA copy numero senza crescente
catena respiratoria capacità o mitocondriale mass.
Gli autori proposero una nuova ruolo per TFAM in
diretta regolazione del mtDNA copy numero nei mammiferi.
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PubMed ID :
9916807
COLLABORATORI
George E. Tiller - aggiornamento : 18 settembre
2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 aprile 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 29 dicembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 febbraio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 aprile 1997
Victor A. McKusick - aggiornamento : 4 aprile 1997
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 6 marzo 1995
REVISIONI
carol : 20 settembre 2007
alopez : 18 settembre 2006
carol : 1 agosto 2005
terry : 20 aprile 2000
carol : 29 dicembre 1998
alopez : 21 dicembre 1998
alopez : 27 febbraio 1998
terry : 27 febbraio 1998
jenny : 15 aprile 1997
terry : 4 aprile 1997
jenny : 4 aprile 1997
terry : 2 aprile 1997
jamie : 5 febbraio 1997
carol : 7 marzo 1995
carol : 6 marzo 1995
