*600370
FAMIGLIA DEI 25 PORTATORI DI SOLUTI (PORTATORI MITOCONDRIALI), MEMBRO 3; SLC25A3

Altre denominazioni e acronimi

PORTATORE DI FOSFATO MITOCONDRIALE; PHC

Locus della mappa genica 12q23

CONTENUTO

CLONAZIONI

Nelle ultime fasi della fosforilazione ossidativa, il portatore di fosfato (PHC) catalizza l'apporto attraverso la membrana mitocondriale interna del substrato fosfato della fosforilazione ossidativa in simporto (cotrasporto) con un protone. La fosforilazione dell'ADP, che viene trasportato nella matrice dalla adenina nucleotide traslocasi (ANT; 103220), è catalizzato dal complesso della ATP sintetasi. L'enzima della ATP sintetasi delle cellule eucariotiche più evolute  è un complesso oligomerico contenente almeno 13 peptidi differenti in una stechiometria asimmetrica. Questi polipeptidi includono le subunità alfa, beta (ATP5B; 102910), delta, e gamma (ATP5C1; 108729). Dolce ed altri (1994) identificarono 2 alternativamente splicciato mRNA per PHC, denominati PHC-A e PHC-B, i quali differiscono per 13 aminoacidi.

Huizing ed altri (1998) studiarono con le analisi Northern e Western blot la distribuzione tissutale umana dei portatori di metaboliti mitocondriali trasmembranali. Essi trovarono che mRNA  PHC-A è espresso nel cuore, muscoli scheletrici, e pancreas in grande quantità, mentre mRNA  PHC-B è scarsamente espresso in tutti tessuti. Le isoforme A e B contengono 42 e 41 aminoacidi, rispettivamente. In vitro, le due isoforme mostrano differenti affinità per il substrato e velocità di trasporto.

STRUTTURA GENICA

Dolce ed altri (1994) determinarono che il gene PHC contiene 9 esoni.

MAPPATURA

Usando un cDNA di fegato di ratto come sonda nell'analisi di DNA di cellule somatiche ibride, Jabs ed altri (1994) dimostrarono che il gene PHC è localizzato nel cromosoma 12. Marsh ed altri (1995) mapparono il gene PHC in 12q23 con l'ibridizzazione a fluorescenza in situ.

GENETICA MOLECOLARE

Mayr ed altri (2007) descrissero il primo paziente con carenza di portatori di fosfato mitocondriale (610773) causata da una mutazione nel gene SLC25A3. Due fra fratelli e sorelle mostravano acidosi lattica, cardiomiopatia ipertrofica, e ipotonia muscolare e morirono entro il primo anno di vita. Indagini funzionali su mitocondri intatti mostravano una carenza di ATP sintetasi nei muscoli ma non nei fibroblasti, che è correlato con l'espressione tessuto-specifica dell'esone 3A nei muscoli versus esone 3B nei fibroblasti. I fratello e sorella erano portatori di una mutazione omozigote nell'esone 3A differentemente spliccciato del gene SLC25A3 (600370.0001).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARENZA DI PORTATORI DI FOSFATO MITOCONDRIALE [SLC25A3, GLY72GLU ]

In un fratello e sorella con carenza della proteina trasportatrice di fosfato mitocondriale (610773), Mayr ed altri (2007) identificarono omozigosità per una transizione 215G-A nell'esone 3A del gene SLC25A3, provocante una sostituzione degli aminoacidi da gli72 a glu (G72E). Entrambi i pazienti presentavano acidosi lattica, cardiomiopatia ipertrofica, e ipotonia muscolare, e morirono entro il primo anno di vita.

RIFERIMENTI

1. Dolce, V.; Iacobazzi, V.; Palmieri, F.; Walker, J. E. :

La sequenza del gene del portatore di fosfato dei mitocondri umano e bovino, contiene evidenze di forme differentemente splicciate. J. Biol. Chem. 269: 10451-10460, 1994.
PubMed ID : 8144629
 

2. Huizing, M.; Ruitenbeek, W.; van den Heuvel, L. P.; Dolce, V.; Iacobazzi, V.; Smeitink, J. A. M.; Palmieri, F.; Trijbels, J. M. F. :

Portatori transmembranali di metaboliti mitocondriali umani: distribuzione tissutale e sue implicazioni per le malattie mitocondriali. J. Bioenerg. Biomembr. 30: 277-284, 1998.
PubMed ID : 9733094
 

3. Jabs, E. W.; Thomas, P. J.; Bernstein, M.; Coss, C.; Ferreira, G. C.; Pedersen, P. L. :

Localizzazione cromosomica dei geni richiesti per i passi terminali del metabolismo ossidativo: subunità alfa e gamma della ATP sintetasi e del portatore di fosfato. Hum. Genet. 93: 600-602, 1994.
PubMed ID : 8168843
 

4. Marsh, S.; Carter, N. P.; Dolce, V.; Iacobazzi, V.; Palmieri, F. :

Localizzazione cromosomica del gene PHC a 12q23 del portatore di fosfato mitocondriale. Genomics 29: 814-815, 1995.
PubMed ID : 8575787

5. Mayr, J. A.; Merkel, O.; Kohlwein, S. D.; Gebhardt, B. R.; Bohles, H.; Fotschl, U.; Koch, J.; Jaksch, M.; Lochmuller, H.; Horvath, R.; Freisinger, P.; Sperl, W. :

Carenza del portatore di fosfato mitocondriale: una nuova malattia della fosforilazione ossidativa. Am. J. Hum. Genet. 80: 478-484, 2007.
PubMed ID : 17273968

 

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 febbraio 2007
Wilson H. Y. Lo - aggiornamento : 10 agosto 1999
Alan F. Scott - aggiornamento : 8 novembre 1995

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 3 febbraio 1995

REVISIONI

alopez : 19 febbraio 2007
carol : 15 febbraio 2007
terry : 28 marzo 2002
carol : 13 marzo 2000
carol : 10 agosto 1999
joanna : 8 maggio 1998
mark : 8 novembre 1995
carol : 3 febbraio 1995

Copyright © 1966-2008 Johns Hopkins University