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Come indicato nella 222300, suggerirono che alcuni casi della sindrome diabete mellito ad insorgenza precoce, atrofia ottica, e  sordità possono avere la loro base in una mutazione mitocondriale. Essi hanno descritto un paziente con questo sindrome in associazione con una delezione eteroplasmica di 7,6-kb del DNA mitocondriale. La delezione si estendeva dal nucleotide 6466 al nucleotide 14134 compreso. In questo paziente, la presenza di una lieve iperlattatemia ha suggerito una possibile anomalia del DNA mitocondriale. Rotig ed altri (1993)) specularono sul perché il pancreas endocrino fosse il primo tessuto colpito. Una dei suggerimenti fu che la creazione di una proteina chimerica contente una moiety del COX I unita ad una moiety ND5 potrebbe provocare una risposta dell'anticorpo anti-isolette-beta. A causa della variabilità fenotipica insolita, anche fra i gemelli, e la presenza di caratteristiche viste comunemente nei disturbi mitocondriali, Bundey ed altri (1992) hanno suggerito che il DIDMOAD potrebbe essere una malattia mitocondriale. Hanno segnalato un paziente con questa malattia che ha avuto sia anomalie morfologiche che biochimiche dei mitocondri; tuttavia, non è stata rilevata nessuna anomalia del DNA mitocondriale. Pilz ed altri (1994) hanno descritto il caso di un uomo di 19 anni con diabete mellito da molto tempo, atrofia ottica, e attacchi del grande male, come pure perdita della capacità uditiva neuro-sensoriale unilaterale. È stato trovato che era portatore della mutazione mitocondriale 11778 che è la causa più comune della neuropatia ottica ereditaria di Leber (516003.0001). Pilz ed altri (1994) hanno suggerito che il fenotipo di DIDMOAD potrebbe essere il risultato di una combinazione della mutazione 11778 (ereditata dalla madre) con una mutazione finora inosservata altrove nel genoma mitocondriale o con una mutazione nel genoma nucleare. 

Barrientos ed altri (1996) fornirono la prova che una mutazione in un gene nella regione 4p16 predispone a omissioni  multiple nel DNA mitocondriale in famiglie con la sindrome di Wolfram. Ciò era la prima prova dell'implicazione di entrambi i genomi in una malattia recessiva.

Hofmann ed altri (1997)  studiarono 8 pazienti con DIDMOAD con riferimento alle mutazioni puntiformi del mtDNA precedentemente descritte come essere associate con i disturbi mitocondriali definiti come MELAS (540000), MERRF (545000), e LHON (535000). Inoltre, per selezionare i pazienti per altri difetti del mtDNA, essi hanno usato l'analisi Southern blot per rilevare le mutazioni della lunghezza del mtDNA ed i suoi riarrangiamenti, così come PCR-SSCP ed il sequenziamento diretto per selezionare tutti i geni del ND (complesso I della catena respiratoria), i 22 tRNAs, e una parte del gene del cyt b per le mutazioni sconosciute. Essendo l'atrofia ottica una caratteristica clinica sovrapposta, presente sia nella DIDMOAD che nella LHON, Hofmann ed altri (1997)  usarono come gruppo di controllo 17 pazienti con LHON che erano portatori di una delle mutazioni primarie della LHON. Essi hanno comparato le varianti del mtDNA identificate nei pazienti DIDMOAD a quelle trovate nei pazienti LHON, come pure con un gruppo di controllo costituito da 67 donatori di sangue tedeschi in buona salute. Nel complesso, il gruppo di controllo è stato caratterizzato da 29 siti polimorfici nei geni di tRNA e del ND che definirono determinati aplotipi caucasici importanti. Hanno trovato che un'alta percentuale dei pazienti DIDMOAD erano portatori delle cosiddette mutazioni secondarie LHON, e che sia i pazienti LHON che DIDMOAD erano concentrati in 2 aplotipi mitocondriali differenti definiti dagli insiemi dei polimorfismi nei geni del tRNA e del ND. Quindi, le caratteristiche cliniche differenti dei gruppi di malattie mitocondriali studiate corrispondevano ai differenti gruppi delle varianti del mtDNA, che potrebbero fungere da predisposizione degli aplotipi, aumentando il rischio per una data malattia.

In uno studio di 6 famiglie spagnole con un totale di 7 pazienti con la sindrome di Wolfram, Domenech et al. (2004)  non hanno rilevato anomalie del DNA mitocondriale.

 VEDERE ANCHE

Rotig ed altri (1993)

RIFERIMENTI

1. Barrientos, A.; Volpini, V.; Casademont, J.; Genis, D.; Manzanares, J.-M.; Ferrer, I.; Corral, J.; Cardellach, F.; Urbano-Marquez, A.; Estivill, X.; Nunes, V. :

Un difetto nucleare nella regione 4p16 predisponente a delezioni multiple nel DNA mitocondriale in familie con la sindrome di Wolfram. J. Clin. Invest. 97: 1570-1576, 1996.
PubMed ID : 8601620

2. Bundey, S.; Poulton, K.; Whitwell, H.; Curtis, E.; Brown, I. A. R.; Fielder, A. R. :

Anormalità mitocondriali nella sindrome DIDMOAD. J. Inherit. Metab. Dis. 15: 315-319, 1992.
PubMed ID : 1383603

3. Domenech, E.; Gomez-Zaera, M.; Nunes, V. :

Studi del gene WFS1 e del DNA mitocondriale in famiglie spagnole con la sindrome di Wolfram. Clin. Genet. 65: 463-469, 2004.
PubMed ID : 15151504

4. Hofmann, S.; Bezold, R.; Jaksch, M.; Obermaier-Kusser, B.; Mertens, S.; Kaufhold, P.; Rabl, W.; Hecker, W.; Gerbitz, K.-D. :

La sindrome di Wolfram (DIDMAOD) e neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) sono associate a distinti aplotipi del DNA mitocondriale. Genomics 39: 8-18, 1997.
PubMed ID : 9027481

5. Pilz, D.; Quarrell, O. W. J.; Jones, E. W. :

Mutazioni mitocondriali comunemente associate con neuropatia ottica ereditaria di Leber osservate in un paziente con la sindrome di Wolfram (DIDMOAD). J. Med. Genet. 31: 328-330, 1994.
PubMed ID : 8071960

6. Rotig, A.; Cormier, V.; Chatelain, P.; Francois, R.; Saudubray, J.-M.; Rustin, P.; Munnich, A. :

Delezione di DNA mitocondriale in un caso di diabete mellito ad insorgenza precoce, atrofia ottica, e sordità (Sindrome di Wolfram, MIM 222300). J. Clin. Invest. 91: 1095-1098, 1993.
PubMed ID : 8383698

7. Rotig, A.; Cormier, V.; Chatelain, P.; Francois, R.; Saudubray, J.-M.; Rustin, P.; Munnich, A. :

Delezione di DNA mitocondriale in un caso di diabete mellito ad insorgenza precoce, atrofia ottica, e sordità (DIDMOAD, sindrome di Wolfram). J. Inherit. Metab. Dis. 16: 527-530, 1993.
PubMed ID : 7609443

COLLABORATORI 

Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 giugno 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 settembre 1998

DA TA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 7 maggio 1993

REVISIONI

tkritzer : 28 giugno 2004
terry : 23 giugno 2004
alopez : 3 febbraio 1999
alopez : 28 settembre 1998
alopez : 28 settembre 1998
psherman : 16 aprile 1998
mark : 2 maggio 1996
terry : 24 aprile 1996
mimman : 8 febbraio 1996
jason : 27 giugno 1994
carol : 10 maggio 1994
carol : 13 settembre 1993
carol : 7 maggio 1993

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