Altre denominazioni e acronimi
tRNA-VAL, MITOCONDRIALE
CONTENUTO
Il tRNA mitocondriale per la valina è codificato
dai nucleotidi 1602-1670.
.0001 ATASSIA, ATTACCHI EPILETTICI PROGRESSIVI,
DETERIORAMENTO MENTALE, E PERDITA DI UDITO [MTTV, 1606A-G]
Tiranti ed altri (1998) descrissero una nuova
transizione
eteroplasmica G-con-A, che colpisce il gambo accettore del gene per il tRNA-val
mitocondriale, in un uomo di 48 anni
il quale presentava atassia progressiva, attacchi epilettici, deterioramento mentale,
lieve miopatia, e perdita di udito. Il mtDNA mutante era
il 67% del mtDNA totale nel muscoli del probando ed inoltre era presente a bassi livelli nei muscoli di sua madre sana.
La mutazione era assente in tutti i campioni di DNA di controllo
esaminati. Le analisi di singole fibre muscolari
rivelarono un livello significativamente più grande di
mtDNA mutante nelle fibre citocromo c ossidasi-negative.
Tiranti ed altri (1998) conclusero che le mutazioni
del mtDNA possono essere responsabili di sindromi neurologiche che,
simili al presente caso, sono
clinicamente dei puzzle, e senza le tipiche
'impronte mitocondriali' tipo elevati livelli del
lattato nel sangue, difetti manifesti dei complessi respiratori, e
ereditarietà materna clinicamente documentata.
Sacconi ed altri (2002) descrissero un uomo di 37 anni
il quale,
dopo la fanciullezza, sviluppò un quadro clinico
complesso caratterizzato da perdita di udito,
emicranie, atassia, attacchi epilettici, cataratte,
retinite pigmentosa, deterioramento mentale, e
ipotiroidismo. MRI rivelarono diffusa
calcificazione del gangli basali e atrofia corticale
cerebrale. Le analisi biochimiche mostrava
normale attività degli enzimi della catena respiratoria e
della citrato sintetasi. L'esaminazione morfologica mostrava
diffuse fibre rosse sfilacciate e scarsa o assente
colorazione per la citocromo c ossidasi nel 10% del fibre.
Una transizione
eteroplasmica 1606G-A venne trovata
nel gene MTTV. Il DNA mutante costituiva il 70% del totale
nei muscoli del probando. La mutazione era assente nei
campioni del
sangue e dei sedimenti urinari di suo
fratello e di sua madre sani. Questo secondo paziente con la mutazione 1606G-A confermò
sia la patogenicità della mutazione che la sua associazione con
un caratteristico fenotipo neurologico complesso.
.0002 MORTE NEONATALE [MTTV, 1624C-T ]
SINDROME DI LEIGH
McFarland ed altri (2002) riportarono il caso
di una donna di 35 anni alla quale era sopravissuto
un bambino
(con la sindrome di Leigh; vedere
256000) su 10 gravidanze con 4 partner non
imparentati. Un certo numero di suoi parenti morì
nella prima infanzia, includendo 3 fra fratelli e sorelle. Lei aveva
sofferto di occasionali emicranie e cefalee, ed alla
esaminazione dimostrava debolezza muscolare prossimale
molto lieve. In contrasto, tutti
i suoi
discendenti mostravano evidenze di profonde
disfunzioni mitocondriali. Uno era nato con il cesareo alla 32a settimana
di gestazione per il deterioramento della funzione cardiaca. Nonostante
l'immediato intervento clinico, il bambino morì di grave
insufficienza cardiaca a 21 ore di vita. L'autopsia
mostrava cardiomiopatia ipertrofica biventricolare.
Sei infanti morirono nel primo periodo neonatale con
acidosi lattica, la più lunga sopravvivenza fu di 85
ore dopo la nascita. Sebbene venissero trovate numerose
alterazioni nel DNA
mitocondriale,
McFarland ed altri (2002) conclusero che una
transizione C-a-T nel nucleotide 1624, presente allo stato omoplasmico nel gene codificante per
il
tRNA(Val) mitocondriale, era responsabile per i ritrovamenti.
Lo scambio colpiva un paio di basi nell'ansa
della diidrouridina che è altamente conservata in specie
dal lievito all'umano. Una marcata, selettiva
riduzione del livello omeostatico del mitocondriale
tRNA(Val) nei muscoli scheletrici e cardiaco venne
trovata in uno degli infanti che morì alla nascita e
nei muscoli scheletrici della madre. Questo ed altri
dati suggerirono che il mutante 1624C-T veniva
rapidamente degradato. La marcata differenza nel
fenotipo fra la madre ed i suoi discendenti non
venne spiegato per questo difetto; gli autori
suggerirono che potessero essere coinvolti altri fattori,
del tipo componenti codificati dal nucleo o un fenomeno epigenetico. Dato il
grave difetto biochimico ed il basso livello del
tRNA(Val)
mitocondriale, la cosa sorprendente circa
questa famiglia non era che i bambini erano
gravemente colpiti ma che la madre era sopravissuta ed aveva così pochi problemi clinici.
RIFERIMENTI
- 1. McFarland, R.; Clark, K. M.; Morris, A.
A. M.; Taylor, R. W.; Macphail, S.; Lightowlers,
R. N.; Turnbull, D. M. :
- Morti neonatali multiple dovute a mutazione omoplasmica del DNA
mitocondriale.
Nature Genet. 30: 145-146, 2002.
PubMed ID :
11799391
- 2. Sacconi, S.; Salviati, L.; Gooch, C.;
Bonilla, E.; Shanske, S.; DiMauro, S. :
- Sindrome neurologica complessa associata
con la mutazione G1606A del DNA
mitocondriale.
Arch. Neurol. 59: 1013-1015, 2002.
PubMed ID :
12056939
- 3. Tiranti, V.; D'Agruma, L.; Pareyson, D.;
Mora, M.; Carrara, F.; Zelante, L.; Gasparini,
P.; Zeviani, M. :
- Una nuova mutazione nel gene mitocondriale per il tRNA-val associata con una presentazione neurologica complessa.
Ann. Neurol.
43: 98-101, 1998.
PubMed ID :
9450773
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 16 settembre 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 18 gennaio 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 luglio 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
carol : 1 ottobre 2002
tkritzer : 16 settembre 2002
tkritzer : 16 settembre 2002
alopez : 5 febbraio 2002
alopez : 24 gennaio 2002
terry : 18 gennaio 2002
carol : 9 luglio 1998
terry : 7 luglio 1998
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993
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