Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
.0001 ATASSIA CEREBELLARE, CATARATTA, E DIABETE
MELLITO [MTTS2, 12258C-A]
SINDROME RETINITE PIGMENTOSA-SORDITA' , INCLUSA
La mutazione 3243G>A nel gene mitocondriale
codificante il tRNA per la leucina(UUR) (590050.0001)
è una alterazione che si incontra frequentemente in associazione
con il diabete mellito.
Lynn ed altri (1998) descrissero una famiglia con estesa trasmissione
materna di atassia cerebellare, cataratte, e diabete, insieme con una mutazione
nel gene MTTS2: 12258C-A. Il caso indice era una donna di 61 anni la quale aveva sviluppato cataratte a 30
anni, sordità a 39 anni, e
atassia cerebellare a 57 anni. Il diabete le venne
diagnosticato a 60 anni ed al tempo del
rapporto veniva trattata con gliclazide oralmente. Lei era
magra, con un indice di massa corporea di 18 kg/m2. Sua figlia aveva 30 anni al tempo del rapporto ed
aveva
sviluppato sordità e cataratte all'inizio dei vent'anni. Le venne
riscontrata una scarsa tolleranza al glucosio. La mutazione 12258C>A era
eteroplasmica sia nella madre che nella figlia.
Il mtDNA mutante era più alto nel muscoli della figlia
(85%) rispetto a quello della madre (68,4%). Usando
la tecnica PCR mismatch,
Lynn ed altri (1998) trovarono che la mutazione
assommava al 19,4% del gene MTTS2 nel sangue della madre ed al 45% nella figlia. La mutazione non venne
trovata in 100 soggetti di controllo non diabetici e non imparentati. La mutazione
venne considerata patogenica
per 3 ragioni. Era eteroplasmica ed aveva più alti
livelli nei muscoli che nel sangue. La trasversione da C ad A alterava un paio di basi altamente conservate nel gambo accettore
del tRNA(ser) e dovrebbe produrre
i suoi effetti sia nelle strutture secondaria e terziaria
come pure nella funzione di questo tRNA. Il DNA mutato
era a livelli molto più alti nelle fibre COX-negative rispetto alle fibre COX-positive. Queste evidenze
confermarono che la mutazione era causa del
difetto biochimico osservato nel muscoli e presumibilmente nelle cellule beta pancreatiche, sino
alla secrezione di insulina che è fortemente dipendente dal metabolismo ossidativo, e
quindi la
disfunzione mitocondriale finirà con il danneggiare la secrezione di insulina.
Mansergh ed altri (1999) descrissero un grande gruppo di affini irlandesi che segregava progressiva sordità neurosensoriale e retinite pigmentosa (500004).
I sintomi in questa famiglia erano pressoché
identici a quelli osservati nella sindrome di Usher di
tipo III (USH3;
276902). Diversamente che nella USH3, comunque, il modello della ereditarietà nella famiglia
irlandese era
compatibile con l'ereditarietà autosomica dominante, collegata al
cromosoma X dominante, o con l'ereditarietà materna. Precedenti
studi di collegamento avevano portato all'esclusione della maggior parte dei
loci
candidati e di più del 90% del genoma. Era stato
realizzarono un tentativo di
locazione per un gene nucleare causativo in 9q; comunque, non vennero trovati marcatori a zero ricombinazione rispetto
al gene della
malattia. La marcata variabilità nei sintomi,
insieme con l'osservazione delle anormalità subcliniche dei muscoli in una singola biopsia muscolare, stimolò
la sequenziazione dell'intero mtDNA in individui
colpiti e non colpiti. Ciò rivelò un
certo numero di
polimorfismi e/o sostituzioni silenti precedentemente riportati. Comunque, una
trasversione da C ad A alla posizione 12258 nel gene MTTS2 era eteroplasmica e venne trovata
solo nei membri della famiglia. Questo cambiamento della sequenza non era presente
in 270 individui normali con lo stesso retroterra etnico. E' opinione generale
che la C in questo posizione è
altamente conservata ed è presente in specie divergenti dal Homo sapiens come l'avvoltoio e
l'ornitorinco.
La mutazione si pensò distruggesse il gambo recettore degli
aminoacidi delle molecole del tRNA,
colpendo l'aminoacilazione del tRNA e riducendo in tal modo l'efficienza e
l'accuratezza della traslazione mitocondriale.
Wong ed altri (2006) identificarono una transizione 12207G-A eteroplasmica nel gene MTTS2 in
una ragazza con caratteristiche cliniche sia della sindrome MERRF (545000)
che MELAS (540000). Studi sui muscoli scheletrici mostravano fibre
rosse sfilacciate, significativa
proliferazione mitocondriale pleomorfica, carenza del complesso
I (vedere
252010), e carico mutazionale del 92%. La mutazione 12207G-A avviene al primo nucleotide del 5-prime
fine della molecola, la quale è coinvolta nella
formazione della regione del gambo del braccio accettore degli aminoacidi. La mutazione non venne trovata
nel sangue periferico e nei follicoli piliferi della madre non colpita e
nemmeno
nei
200 controlli.
Wong ed altri (2006) suggerirono che la mutazione colpisce probabilmente proprio
il processamento del precursore
del MTTS2 mRNA e può anche colpire i geni neonati.
Clinicamente, il paziente mostrava grave ritardo dello
sviluppo, difficoltà di alimentazione, infezioni ricorrenti, lesioni dei gangli basali, atrofia
cerebrale, debolezza muscolare prossimale, aumentati
lattato serico, e disfunzione epatica.
RIFERIMENTI
1. Lynn, S.; Wardell, T.; Johnson, M. A.;
Chinnery, P. F.; Daly, M. E.; Walker, M.;
Turnbull, D. M. :
Diabete mitocondriale: investigazione e
identificazione di una nuova mutazione.
Diabetes 47: 1800-1802, 1998.
PubMed ID :
9792552
2. Mansergh, F. C.; Millington-Ward, S.;
Kennan, A.; Kiang, A.-S.; Humphries, M.; Farrar,
G. J.; Humphries, P.; Kenna, P. F. :
Retinite pigmentosa e
sordità neurosensoriale progressiva causata da una mutazione
C12258A nel gene mitocondriale MTTS2. Am. J. Hum. Genet. 64: 971-985, 1999.
PubMed ID :
10090882
3. Wong, L.-J. C.; Yim, D.; Bai, R.-K.;
Kwon, H.; Vacek, M. M.; Zane, J.; Hoppel, C. L.;
Kerr, D. S. :
Una nuova mutazione nel gene mitocondriale tRNA-ser(AGY) associata con
la miopatia
mitocondriale, l'encefalopatia, e la carenza del
complesso I. J. Med. Genet. 43:
e46, 2006. Note: Electronic Article.
PubMed ID :
16950817
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 15
febbraio 2007
Victor A. McKusick - aggiornamento : 9 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 febbraio 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 19 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
carol : 24 settembre 2004
carol : 9 aprile 1999
carol : 12 febbraio 1999
terry : 3 febbraio 1999
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993
