Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Con studi in vitro,
Ling ed altri (2007) trovarono che mutazioni patogeniche
differenti nel gene MTTF producono difetti nella aminoacilazione, primariamente colpendo la
struttura secondaria o terziaria della proteina. L'eccezione era la mutazione G34A (590070.0002),
che non coinvolgeva la struttura globale ma provocava
una diminuzione nella aminoacilazione perché
colpisce l'anticodone del tRNA.
Shapira ed altri (1975) fornirono la prima
descrizione di un malattia che includeva episodi di
simil-ictus, acidemia lattica, e fibre rosse
sfilacciate.
Pavlakis ed altri (1984) descrissero ulteriori
casi, introducendo l'acronimo MELAS (encefalomiopatia
mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di
simil-ictus) (540000),
e suggerirono che questa rappresentasse una distinta
malattia mitocondriale.
Goto ed altri (1990) identificarono una
mutazione puntiforme nel gene codificante mtRNA
leucina (UUR) (MTTL1;
590050.0001) in alcune pazienti con la MELAS.
Hanna ed altri (1998) analizzarono la sequenza del DNA mitocondriale in 5
pazienti con il fenotipo MELAS. In uno dei pazienti, venne identificata una
nuova mutazione eteroplasmica del DNA mitocondriale nel gene tRNA per la fenilalanina
nei muscoli scheletrici. Questa mutazione non
venne trovata nel sangue del paziente o nel sangue di sua madre. Non
vennero identificate mutazioni patogeniche negli altri pazienti. La mutazione era una transizione G-con-A alla posizione 583 nella
regione del gambo accettore aminoacilico del gene MTTF. La proporzione
della mutazione 583G-A nei muscoli del paziente era
58%. Comparazioni evoluzioniste mostravano che il
nucleotide
583G-A è altamente conservato. La
paziente era una donna di 32 anni la quale crebbe
normalmente fino all'età di 12 anni quando ebbe un episodio acuto di cefalea, fotofobia, vomito, e
prestazioni motorie focalizzate al braccio
sinistro dal quale lei si recuperò totalmente. Ebbe poi 2 ulteriori episodi similari e,
dopo il secondo, sviluppò una forte emiplegia sinistra
la quale successivamente si risolse. A questo seguì un
progressivo declino cognitivo, atassia cerebellare,
e attacchi epilettici parziali complessi. All'età di
29 anni, vennero trovate una retinopatia di tipo sale e pepe,
atassia cerebellare, lieve spasticità in tutti 4
gli arti, e intermittenti posture distoniche degli arti superiori come della
camminata. Non
c'era debolezza degli arti. La CT del cervello mostrava estese aree a bassa
densità coinvolgenti sia la materia bianca che quella grigia,
più marcate posteriormente. Queste erano coerenti
con aree di infartazione. Il lattato plasmatico era aumentato.
La biopsia muscolare all'età di 12 anni mostrava 3%
fibre rosse sfilacciate.
In un paziente con la sindrome MERRF (545000),
Mancuso ed altri (2004) identificarono una transizione
eteroplasmica 611G-A nel gene MTTF,
provocante una sostituzione gli34-con-ala (G34A). La
mutazione era abbondante nei muscoli (91%),
particolarmente nelle fibre COX negative, ma una non
rintracciabile nel sangue del paziente, nei sedimenti urinari, nei fibroblasti cutanei, e
nello striscio boccale.
Ling ed altri (2007) dimostrarono che la mutazione G34A colpisce l'anticodone della proteina e
di conseguenza causa una diminuzione dell'attività di aminoacilazione in vitro
di 100 volte, ma non colpisce il ripiegamento
globale o il riconoscimento del fattore di allungamento. La modificazione della
regione di legame del tRNA dei FenRS mitocondriali umani codificati dal nucleo (611592)
era in grado di restaurare parzialmente l'efficienza dell'aminoacilazione per la mutazione G34A in vitro.
.0003 MIOPATIA, MITOCONDRIALE, A TARDA INSORGENZA [MTTF,
622G-A ]
In una donna di 66 anni con una storia di 4 anni di
difficoltà a camminare dovuta all'intolleranza
all'esercizio e parestesie nel piedi,
Deschauer ed altri (2006) identificarono una transizione
eteroplasmica 622G-A nel gene MTTF. La
mutazione avveniva in un nucleotide altamente conservato dentro l'ansa variabile della proteina.
La paziente aveva inoltre lieve insufficienza uditiva neurosensoria con una perdita fino a 60 dB alle frequenze più alte. A riposo
i livelli del lattato serico
erano normali ma aumentavano significativamente dopo leggero esercizio. La biopsia del muscolo scheletrico
scopriva fibre muscolari atrofiche, e le analisi istochimiche mostravano più del 35%
di fibre COX negative. Le analisi enzimatiche mostravano diminuita attività di numerosi complessi
della catena respiratoria. La transizione 622G-A venne trovata nei muscoli scheletrici
(88%), nei capelli (70%), nell'epitelio urinario (66%), nell'epitelio buccale (63%), e
nel sangue (36%). La madre della paziente
a quanto venne riportato aveva avuto difficoltà a camminare
nella tarda età, ed i tessuti
della figlia asintomatica della paziente mostravano bassi livelli della
mutazione (da 10 al 20%).
RIFERIMENTI
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PubMed ID :
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3. Hanna, M. G.; Nelson, I. P.;
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PubMed ID :
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5. Mancuso, M.; Filosto, M.; Mootha, V. K.;
Rocchi, A.; Pistolesi, S.; Murri, L.; DiMauro,
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PubMed ID :
15184630
6. Pavlakis, S. G.; Phillips, P. C.;
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PubMed ID :
6093682
7. Shapira, Y.; Cederbaum, S. D.; Cancilla,
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Poliodistrofia familiare, miopatia
mitocondriale, e acidemia lattica.
Neurology
25: 614-621, 1975.
PubMed ID :
1171391
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 16 ottobre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 13 febbraio 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 gennaio
2005
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 febbraio 1999
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
wwang : 9 novembre 2007
ckniffin : 16 ottobre 2007
wwang : 19 febbraio 2007
ckniffin : 13 febbraio 2007
ckniffin : 31 gennaio 2005
mgross : 10 marzo 1999
carol : 16 febbraio 1999
terry : 15 febbraio 1999
terry : 15 febbraio 1999
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993
