Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
RNA DI TRASFERIMENTO MITOCONDRIALE PER
LEUCINA, 1; MTTL1
Altre denominazioni e acronimi
tRNA-LEU, MITOCONDRIALE, 1
CONTENUTO
Il tRNA mitocondriale per la leucina (UUR) è
codificato dai nucleotidi 3230-3304. (In UUR, R = A
o G.)
L'uridina nella traballante posizione dell'anticodone del MTTL1
viene modificata a
taurinometiluridina.
Yasukawa ed altri (2000) trovarono che MTTL1
contenenti le mutazioni 3243A-G (590050.0001)
o 3271T-C (590050.0002), entrambe
le quali si ritrovano nella sindrome MELAS (540000),
fanno mancare questa modificazione. Essi ipotizzarono che la mancanza di questa modificazione possa portare alla mancata traslazione della leucina dentro
i codoni non coniugati alla
fenilalanina del tRNA mutante, in accordo con
il traballante ruolo mitocondriale, e/o un decremento
nella velocità della sintesi delle proteine mitocondriali.
Yasukawa ed altri (2000) suggerì che la mancata modificazione
dell'uridina possa spiegare perché 2 differenti
mutazioni manifestino indistinguibili caratteristiche cliniche.
Con intervento molecolare su MTTL1 di tipo selvatico purificato
da placenta umana,
Kirino ed altri (2004) crearono un MTTL1 nella quale
la taurinometiluridina era sostituita da una uridina non modificata in modo da poter esaminare
la traballante modificazione
carenza in modo non dipendente dalle mutazioni patogeniche 3243A-G e
3271T-C. Usando un sistema di traslazione
mitocondriale in vitro, essi dimostrarono che la mancanza di taurinometiluridina
nel MTTL1 produce una carenza in una traslazione codone-specifica.
Il tRNA portante l'uridina traballante non modificata mostrava
un forte legame al codone UUA, ma solo un debole
legame al codone UUG.
Kirino ed altri (2004) conclusero che la mancanza di
modificazione a taurinometiluridina produce una
inabilità del MTTL1 a formare il paia di basi codone-anticodone con UUG, e che la traballante uridina
modificata
gioca un ruolo funzionale nella decodifica dei
codoni UUG by stabilizzando l'appaiamento del U:G traballante
nel sito ribosomale A.
SINDROME DIABETES-SORDITA', TRASMESSA MATERNALMENTE,
INCLUSA
RIGIDITA' MUSCOLARE, DOLOROSA, INCLUSA
ACIDURIA METILGLUTAGONICA 3-@, INCLUSA
MACULOPATIA, COLLEGATA ALL'ETA', INCLUSA
SINDROME DEL VOMITO CICLICO, INCLUSA
CARENZA DEL COMPLESSO IV
MITOCONDRIALE, INCLUSA
Goto ed altri (1990) e
Kobayashi ed altri (1990) riportarono
indipendentemente una mutazione puntiforme del mtDNA associata con
la sindrome MELAS (540000).
Kobayashi ed altri (1991) dimostrarono che la transizione A con G al nucleotide 3243 nel
gene tRNA-leu (UUR) era sicuramente la causa della MELAS.
(In UUR, R = A o G.) Essi isolarono, dagli stessi tessuti muscolari di un paziente con la MELAS, linee cellulari
con fenotipi distintamente differenti: uno aveva difetti respiratori e l'altro era apparentemente
normale. Le cellule con difetti respiratori vennero
trovate portatrici di anormalità nel mtDNA. Le mutazioni vennero trovate in 8 pazienti di famiglie non imparentate i quali avevano la mutazione in forma eteroplasmica, ma non venne trovato in controllo persone.
Enter ed altri (1991) similmente trovarono questa mutazione in forma eteroplasmica in pazienti caucasici con la sindrome MELAS. Questa mutazione puntiforme
si trovava entro un segmento di DNA responsabili per
terminazione della trascrizione dei geni rRNA. Con
l'analisi
istochimica, immunoistochimica, e la reazione a catena della polimerasi (PCR) di
singole fibre ,
Moraes ed altri (1992) dimostrarono che le fibre
rosse sfilacciate erano associate con alti livelli di genomi mitocondriali mutanti e con parziale
carenza di citocromo
c ossidasi.
Ciafaloni ed altri (1992) trovarono la mutazione del nucleotide 3243 in 21 dei 23 pazienti con la MELAS ed in
tutti gli 11 oligosintomatici e in 12 dei 14 parenti asintomatici, ma in solo 5
dei 50 pazienti con la malattia mitocondriale senza le caratteristiche
della
MELAS. La proporzione dei genomi mutanti nei muscoli
andava dal 56 al 95% e era significativamente
più alta nei pazienti con la MELAS che nei loro
parenti oligosintomatici o asintomatici. In coloro
nei quali muscoli e sangue erano stati entrambi studiati, la percentuale delle mutazioni era significativamente più bassa
nel sangue e non vennero trovate in 3 dei 12 parenti asintomatici. In 2 pazienti con
le classiche caratteristiche
della MELAS,
Lertrit ed altri (1992) trovarono la
sostituzione delle basi A con G al nucleotide 3243 of tRNA(leu) in uno
ed una mutazione 11084A-G nel ND4 nell'altro (516003.0001).
Il paziente con la mutazione 3243A-G era una
donna di 29 anni con una storia di 2 anni di classiche emicranie, ricorrenti episodi di simil-ictus con
infartazione occipitale bilaterale, ricorrenti
attacchi epilettici occipitali, elettroencefalogramma
con consistente encefalopatia, e alti livelli di lattato e piruvato
nel sangue e nel fluido cerebrospinale. La biopsia muscolare
mostrò estese fibre rosse sfilacciate.
Mosewich ed altri (1993) studiarono una grande famiglia
con la mutazione 3243 come causa della sindrome MELAS. I membri della famiglia avevano varie combinazioni
di sordità neurosensoriale, degenerazione pigmentaria retinica, emicranie, ipogonadismo ipotalamico, e
lieve miopatia. Solo un membro aveva avuto un
episodio di simil-ictus all'età di 46 anni.
Questo paziente aveva la più alta percentuale di cromosomi mitocondriali
portatori della mutazione puntiforme.
Matthews ed altri (1994) descrissero una donna senza
sintomi neurologici che morì improvvisamente all'età di 42
di cardiomiopatia e acidosi lattica. L'eteroplasmia
per la mutazione 3243 venne trovata con una
proporzione di mtDNA mutante più alta nel cuore (0.49),
nei muscoli
scheletrici (0.56), e nel fegato (0.55) che negli altri tessuti studiati, per esempio,
i reni (0.03).
Vilarinho ed altri (1997) riportarono di un ragazzo portoghese
di 6 anni con la cardiomiopatia dilatativa, acidosi lattica, e nessuna evidenza di
anormalità neurologiche. L'analisi genetica molecolare
mostrava la mutazione mitocondriale 3243 al 88% del totale
del genoma del mtDNA muscolare ed al 68% del sangue. Percentuali più basse vennero trovate nel sangue della madre (43%) e
del fratello (49%). Il fratello aveva lieve acidemia iperlattica
asintomatica.
Yoneda ed altri (1992) studiarono le caratteristiche di crescita delle cellule portatrici della
mutazione mitocondriale MELAS introducendo i mitocondri del paziente dentro
cellule umane prive di mtDNA. Cinque su
13 linee cellulari clonali contenenti un misto di mtDNA mutante e di tipo selvatico
e i vennero trovati to undergo a rapida
shift delle loro genotipo verso the pure mutante tipo.
On l'altro hand, l'altro 8 linee cellulari, la quale
includevano 6 esibenti quasi omoplasmica mtDNA mutante, manteneva a stabili genotipo. Subcloning
esperimenti e crescita rate misurazioni indicavano chiaramente che un intracellulare vantaggio riproduttivo
di mtDNA mutante era principalmente responsabili per the
drammatica shift verso the mutante genotipo osservarono
nel instabile linee cellulari. In una famiglia of
Indonesian discendenti,
de Vries ed altri (1994) trovarono che gravità clinica della MELAS variava direttamente in proporzione al quantity di DNA mitocondriale mutato in
differente tessuti. La eldest of 5 bambini soffrivano
from crescente sordità neurosensoriale dopo 15
anni di età. La terza-nata sib aveva grave
convulsioni all'età di 18 anni con episodi di simil-ictus e acidosi lattica. La quinta-nata sib aveva
inusualmente grave manifestazioni della MELAS con prima
manifestazioni a 7 anni di età e morte all'età di
14 anni from grave cardiomiopatia. La clinicamente
non colpiti madre aveva 35% mutato mtDNA in lui
muscoli ma no mutato mtDNA nel sangue o fibroblasti.
Una sindrome diabete-sordità trasmessa
maternalmente e discussa in
520000, senza le manifestazioni
della sindrome MELAS è stato osservata in associazione
con una transizione A con G al nucleotide 3243 nel
gene MTTL1 (van
den Ouweland ed altri, 1992).
Reardon ed altri (1992) e
Schulz ed altri (1993) descrissero una parentela nella quale membri con la trasmessa maternalmente
sindrome diabete-sordità aveva un transizione A con G al nucleotide 3243 del MTTL1.
Manouvrier ed altri (1995) osservarono la mutazione 3243A-G nel gene MTTL1 segregante con
ereditata maternalmente diabete mellito,
sordità neurosensoria, cardiomiopatia ipertrofica, o
insufficienza renale in una grandi linee ereditarie con 35 membri colpiti in 4 generazioni. Presenting sintomi
pressoché consistentemente coinvolto sordità e ricorrenti
attacchi of emicranie-like cefalee, ma the decorso clinico del malattia variava entro e attraverso
generazioni. La cardiomiopatia ipertrofica aveva non
precedentemente been a comune risultati in persone con la mutazione 3243A-G e insufficienza renale non era stato
riportarono.
Odawara ed altri (1995) trovato la mutazione 3243 in 3 of 300 pazienti con
noninsulin-dipendente diabete mellito o danneggiata
tolleranza al glucosio, e in nessuno of 94 diabete mellito insulino-dipendente o 115 non diabetici controlli. Nessuno dei pazienti con la mutazione aveva significanza
sordità neurosensoriale.
Yang ed altri (1995) descrissero a 32- anni
Taiwanese donna nel quale sindrome MELAS associato
con diabete mellito e ipertiroidismo era causata da un transizione A con G al nucleotide 3243 nel
gene MTTL1. In cellule del sangue, approssimativamente
60% del mtDNA era del mutante tipo. In Taiwan,
Chuang ed altri (1995) trovato the A con G
mutazione alla posizione 3243 nel gene MTTL1 in 1
of 23 linee ereditarie con molteplici fra fratelli e sorelle colpiti con
NIDDM. La linee ereditarie era consistente con la malattia mitocondriale in termini of trasmissione materna, relativamente
ad insorgenza precoce, nonobesity, insulina-richiedement, e
associazione con insufficienza uditiva. Non c'era
correlazioni fra the degree di eteroplasmia del mutazioni nei geni mitocondriali in leucociti DNA e
gravità clinica. Perciò, la transizione A con G al
nucleotide 3243 è associato con 2 clinicamente
distinta trasmessa maternalmente sindromi: MELAS e
noninsulin-dipendente diabete mellito (NIDDM) con
sordità neurosensoriale. In alcune popolazioni gli
ultimi sindrome of maternalmente-ereditata diabete e
sordità may rappresenta 1 to 3% di tutti casi di NIDDM (Velho
ed altri, 1996).
Yorifuji ed altri (1996) riportarono questa mutazione in una madre con diabete mellito e
sordità neurosensoriale e in lui figlio. I quadro clinico nel ragazzo includevano bassa statura
(come risultato di carente ormone della crescita secretion),
moderate ritardo mentale, progressive nephropathy, e
diabete mellito. Estimated percentages di mtDNA mutato erano 11.8% nel bambino e 5.1% nella madre.
Nella renale biopsia specimen dal bambino, la percentuale di mtDNA mutato era 65.6%.
Yorifuji ed altri (1996) proposero che
nephropathy nel bambino era risultato di questa mutazione. Essi suggerirono che malattia mitocondriale
devono essere presi dentro account quando un paziente ha
nephropathy of sconosciuta cause.
Matthews ed altri (1995) mostrava che fibroblasti
cloni from soggetti eteroplasmica per the MELAS
mutazione 3243A-G mostrano ampia variabilità nel
degree di eteroplasmia. La distribuzione di mtDNA mutante fra differente cellule non venne random circa
the media, suggerendo che selezione contro cellule
con alto proporzioni di mtDNA mutante aveva avvenne.
To explore the way nella quale eteroplasmica mtDNA
segregates in mitosis, they seguita la distribuzione di eteroplasmia fra cloni over
approssimativamente 15 generazioni. C'era either
no cambiamento o un decremento nel variance of
intercellular eteroplasmia per the MELAS mutazione 3243A-G, che venne considerarono most consistente con
segregazione of eteroplasmica units di molteplici mtDNA
molecole in mitosis. Dopo mitocondri di uno del MELAS 3243A-G fibroblasti colture erano
trasferito in una del DNA mitocondriale-free linea di cellule
derivati from osteosarcoma cellule by cytoplast
fusione, the media livello e intercellular distribuzione
di eteroplasmia era non alterate.
Matthews ed altri (1995) interpretarono i ritrovamenti come evidenze che somatica segregazione (piuttosto
che nuclear retroterra o cellule differenziazione
state) è the primaria determinante del livello di eteroplasmia.
Morten ed altri (1995) sequenziarono parti del mtDNA
controllo regione in 11 pazienti non imparentati
eteroplasmica per la mutazione 3243 associato con
il fenotipo MELAS. Solo 2 pazienti condivisero la stessa
sequenza aplotipo, implicando che la mutazione 3243
avvieneindipendentemente nel materna lineages of la maggior parte dei pazienti MELAS.
Damian ed altri (1996) riportarono una famiglia nella quale a femmina infante con VACTERL (l'associazione
of vertebral, anal, cardiovascolare,
tracheoesophageal, renale, e arti difetti;
192350) morì all'età di 1 mese dovuta a insufficienza renale. sua madre e sorella successivamente
sviluppato classiche citopatia mitocondriale associato
con la A con G mutazione puntiforme al nucleotide 3243 del mtDNA. Le analisi molecolare del mtDNA in preservava tessuto renale dal infante con VACTERL dimostrarono 100%
mtDNA mutante in multicystic e 32% mtDNA mutante in
normale tessuto renale. Lievi carenza di complesso I
catena respiratoria attività enzimatica vennero trovate nella della madre biopsia muscolare. Altre parenti materni erano sani ma aveva bassi livelli di mtDNA mutante nel sangue.
Damian ed altri (1996) stabilirono che questa era il primo rapporto to fornendo a precise molecolari basis
per una caso di VACTERL.
Stone e Biesecker (1997) erano studying a cohort
of 62 pazienti con VACTERL associazione. Tutti del
bambini aveva normale cromosomi; solo 1 aveva
sintomi suggestive of mitocondriopatia, per es.,
sordità e debolezza muscolare. Tutti bambini aveva
almeno 3 del 6 categories di anomalie associato
con VACTERL. None del bambini colpiti aveva
livelli della mutazione 3243 che erano rintracciabile delle metodi usata.
Stone e Biesecker (1997) riconosciuta the
limitations delle loro studio tipo la eteroplasmia of
differente tessuti (solo linfociti erano stati studiati).
Stone e Biesecker (1997) suggerì che la
proposita riportata da
Damian ed altri (1996) possano avere aveva
oculoauriculovertebral displasia (164210)
piuttosto che VACTERL associazione.
Feigenbaum ed altri (1996) anche descrissero una famiglia che espanse L'estremo variabilità clinica
conosciute essere associato con la transizione A con G a
posizioni nucleotidiche 3243 del MTTL1. La
propositus, a fraternal twin, presentarono a nascita
con manifestazioni cliniche consistente con diabetic
embryopathy, includendo anal atresia, caudal
disgenesi, e multicystic dysplastic reni. His
cotwin, anche maschio, era normale a nascita, ma a 3
mesi di età presentarono con intrattabile attacchi
epilettici successivamente associato con
ritardo dello sviluppo. I gemelli' madre sviluppato
diabete mellito tipo I all'età di 20 anni e
gastrointestinale problemi a 22 anni. Poiché dell'età di 19
anni, the nella zia materna aveva aveva ricorrenti
ictus, attacchi epilettici, deteriorazioni mentali,
e sordità, successivamente diagnosticata come sindrome MELAS dovuto alla A con G mutazione. A materna
uncle aveva diabete mellito tipo I, sordità, e
intelletto normale, e morì a 35 anni di età dopo
ricorrenti ictus. Questo linee ereditarie raised la possibilità che, in alcune casi, diabetic embryopathy
può essere dovuta a a citopatia mitocondriale che colpisce
entrambi la della madre pancreas (e risulta in diabete
mellito e the metabolica disfunzione associato con
it) e the embrionici/fetale e placental tessuti la quale
make the embryo più vulnerable to questo insult.
Velho ed altri (1996) scoperta la mutazione 3243 in 25 of 50 provarono membri di 5 bianca
French linee ereditarie. Mutazioni-positive membri della famiglia
presentarono variabile caratteristiche cliniche,
andante dalla normale tolleranza al glucosio to
insulina-richiedente diabete. Essi descrissero the
fenotipo clinico dei membri colpiti e analisi
valutazioni of secrezione di insulina e sensibilità all'insulina in 7 mutazione-positive individui il quale aveva a gamma da of tolleranza al glucosio from normale to
danneggiata to NIDDM. Tutti soggetti, includendo quelle
con normale tolleranza al glucosio, dimostrarono anormale
secrezione di insulina on almeno 1 test. La data suggerì
to
Velho ed altri (1996) che un difetto di glucosio-regolato secrezione di insulina è un precoce e
possibile primaria anormalità in portatori della mutazione. Essi speculato che questa difetto possa derivare dal progressive riduzione della
fosforilazione ossidativa e may implicate the
glucosio-sensing meccanismo of beta cellule.
Tamagawa ed altri (1997) descrissero the
audiologic caratteristiche in pazienti con perdita di udito associato con la mutazione 3243A-G. Quattro
pazienti senza e 5 pazienti con la MELAS erano stati studiati.
Most dei pazienti aveva bilaterale progressive
sordità neurosensoriale. La più comune forma del audiogram era sloping, mentre casi nel
advanced stages aveva flat audiograms. Speech
discriminazione scores erano generalmente scarse e non
parallel the grado di perdita di udito. La studi
suggerì che la lesion per perdita di udito could
include entrambi cochlear e retrocochlear
coinvolgimento, ma non hanno dimostrato a
significanza differenza nel audiologic ritrovamenti
fra pazienti con e quelle senza MELAS.
Lam ed altri (1997) riportarono il caso di un
ragazzo nel quale MELAS appariva essere precipitated dalla terapia con l'acido valproico. Lui aveva lieve ritardo mentale ed una
right-sided convulsion all'età di 12 anni. Riguardo 1
anno successivamente ebbe a simili
attacchi epilettici e era then trattato con sodio acido valproico (200
mg 3 volte giornalmente). Otto giorni dopo iniziazione of
acido valproico, he sviluppato right emiparesi e
ipotonia ed aveva 2 attacchi epilettici. La i livelli serici of acido valproico non erano eccessive, ma quando no
miglioramento avvenne un idiosyncratic drug reaziUna era sospettati e acido valproico era sospeso. Il sangue
lattato e piruvato vennero trovati essere elevati.
La scansione CT al cervello mostrava a sinistra parietooccipital
infarto e bilaterale gangli basali calcificazione.
La biopsia muscolare mostrava fibre rosse sfilacciate.
La microscopia elettronica of muscoli mostrava un aumento nel numero dei mitocondri e atipiche mitocondri nel subsarcolemmali regione, alcune con inclusion
corpi. A mutazione 3243A-G venne trovato nel DNA mitocondriale from questo paziente. Questa mutazione
predisposed il paziente al detrimental effetti
of acido valproico on fosforilazione ossidativa. Le
risultanze of
Lam ed altri (1997) supportavano the suggestion che
acido valproico should non be data to pazienti sospettati
of avendo malattie mitocondriali. Inoltre, per
pazienti whose attacchi epilettici worsen con
acido valproico terapia, un errore congenito of metabolismo mitocondriale devono essere sospettati.
In una 21- anni maschio paziente con sovrapposizione
MELAS e la sindrome di Kearns-Sayre,
Wilichowski ed altri (1998) dimostrarono la mutazione 3243A-G nel gene MTTL1. L'oftalmoplegia esterna progressiva, retinopatia pigmentaria, e
right blocco cardiaco di branca erano presenti quando ebbe la prima simil-ictus episodio a 18 anni
di età. La mutazione 3243A-G vennero trovate in 79% del
DNA mitocondriale e era presente a bassi livelli nei fibroblasti (49%) e cellule del sangue (37%). Le analisi biochimiche la maggior parterava diminuita attività di piruvato
deidrogenasi (23%) e catena i complessi respiratori I
e IV (57%) nei muscoli, ma normale attività nei fibroblasti. Immunochemical studi mostrava normale
contenuto of E1-alfa, E1-beta, e E2 proteine. No
nuclear mutazione del E1-alfa gene (PDHA1;
300502) vennero trovate. Questo osservazioni suggerì
che difetti del DNA mitocondriale può essere associato con
alterava codificate dal nucleo enzimi che sono actively
importate dentro i mitocondri e costituisce componenti
del matrice mitocondriale.
In un adulti popolazione of 245,201 individui,
Majamaa ed altri (1998) studiarono la frequenza della mutazione 3243A-G. Inoltre, they ascertained 615
pazienti con diabete mellito, insufficienza uditiva neurosensoria, epilessia, occipitale cervello
infarto, oftalmoplegia, materia bianca cerebrale
malattia, calcificazioni nei gangli basali,
cardiomiopatia ipertrofica, o atassia, e esaminarono
480 campioni per la mutazione. Le mutazioni vennero trovate in 11 linee ereditarie, e its frequenza era
calculated essere 16.3/100.000 nel adulti
popolazione. Come determinarono by mtDNA haplotyping, la mutazione aveva arisen nel popolazione almeno 9
volte. L'esaminazione clinica del probandi rivelarono
una sindrome che la maggior parte frequentemente consisteva of insufficienza uditiva, declino cognitivo, e bassa statura. La
alto prevalenza del comune MELAS mutazione nel
adulti popolazione suggerì che malattie mitocondriali
costituisce una del largest diagnostic categories
of neurogenetic malattie.
Dashe e Boyer (1998) discussa il caso di un
13- anni ragazza con una relapsing-remitting
malattia neurologica che proved essere MELAS. La
3243A-G mutazione mitocondriale venne identificata.
Il paziente aveva aveva a normale fanciullezza, sebbene
lei era awkward a running, bicycle riding, e
gymnastics. Twenty-sei mesi prima admission, lei aveva un acute febrile episodio con otitis,
pharyngitis, cefalea, sonnolenza, mancanza di equilibrio, e
confusione, e anormalità del corteccia cerebrale
vennero trovati alla MRI e tomografia computerizzata (CT).
La a seguito mese the ragazza aveva a grand mal
attacchi epilettici, seguita by cecità corticale per 18
ore, con lenta risoluzione. Tre fra fratelli e sorelle della madre
era morta nella fanciullezza. One, un più vecchia fratello,
never walked e morì all'età di 2 anni of 'Schilder's
malattia;' un'altra fratello morì nell'infanzia di un
'alto fever;' ed una sorella morì of 'malnutrizione' a 4
anni di età. Entrambi il madre del probando ed una materna
uncle aveva perdita di udito. malattie causante ictus
o episodi di simil-ictus in bambini erano rivederono,
includendo malattie of sangue vessels o sangue e
malattie metaboliche. In questo caso, analisi del DNA
mitocondriale nei muscoli scheletrici e cerebello
mostrava che 88% del del DNA mitocondriale era
mutante. Over a periodo of 7 o 8 anni il paziente
continuava avere attacchi epilettici che erano
difficult to controllo, accompagnata da decline in
cognition, hearing, vision, e equilibrio. Con the dell'età di of
20 anni, lei could no longer walk. Endocrinopathies,
includendo ipotiroidismo, inappropriate rilasciano of
antidiuretic ormone, e diabete mellito sviluppato
in lui late teens. Lei morì con sepsis e multiorgan
insufficienza all'età di 23 anni.
Chinnery ed altri (1998) dimostrarono che per
entrambi the MELAS mutazione 3243A-G e the MERRF 8344A-G
mutazione (590060.0001)
più alta livelli di mtDNA mutante nel madri' sangue
erano associate con un aumentati frequenza of
colpiti discendenti. Essi anche trovarono che a ogni una
livello of carico mutazionale materno c'era a più
grande frequenza of colpiti discendenti per the MELAS
mutazione 3243A-G che per the MERRF 8344A-G
mutazione.
Sue ed altri (1999) riportarono 3 non imparentati
bambini con la mutazione 3243A-G la quale presentava
con grave ritardo psicomotorio nella prima infanzia. Un paziente's quadro clinico era più coerente con la sindrome di Leigh, con apneic episodi, atassia, e
bilaterale striatal lesioni on cervello MRI. Un secondo
paziente aveva attacchi epilettici generalizzati
refractory al trattamento e bilaterale occipitale
lesioni on cervello MRI. La terza bambino aveva atipiche
retinica pigmentaria cambia, attacchi epilettici,
ariflessia, e atrofia cerebrale on cervello MRI. Tutti
pazienti aveva numerosi caratteristiche atipiche in
aggiunta to ad insorgenza precoce: assenza di un acute o focal
neurologici deficit, variabile serum e fluido cerebrospinale livelli del lattato, e lack di fibre rosse
sfilacciate nei muscoli biopsia campioni. La proporzione di mtDNA mutante in disponibili tessuti era
relativamente bassa (gamma da, 5 to 51% nei muscoli e 4 to
39% nel sangue). La osservazioni si estendeva the
fenotipica espressione del 3243A-G 'MELAS'
mutazione, e confermarono prevista osservazioni che
c'è 'scarse correlazioni fra abundance di mtDNA mutante in periferica tessuti e neurologici
fenotipo.'
Deschauer ed altri (1999) scoperta la mutazione 3243A-G heteroplasmatically in DNA dei muscoli e
sangue di un 61- anni paziente who all'età di 54
sviluppato una miopatia con doloroso muscoli rigidità della articolazioni
come the predominante sintomo. Additionally, a insufficienza uditiva richiedente a hearing aid per the sinistra ear,
intorpidimento del sinistra braccio e leg, e danneggiata tolleranza al glucosio erano presenti. Nocturnal il sonno era
gravemente disturbato delle dolore. L'esaminazione neurologica mostrava generalizzata induration of
muscoli del tronco e the superiore e degli arti inferiori a riposo. Palpation of muscoli era doloroso. On passive
motion, c'era a contracture-like resistenza. A
stiff-legged andatura veniva osservata, causata da dolore e
contracture. Istiopatologia muscolare mostrava alcuni
fibre rosse sfilacciate.
Smith ed altri (1999) studiarono 13 soggetti con
la mutazione 3243A-G from 7 differente linee ereditarie con
diabete e sordità ereditati maternalmente to evaluate
l'associazione della malattia retinica. Visual sintomi,
particolarmente perdita di acuità visiva, appariva
essere infrequent. Test ritrovamenti suggerì che la
retinica distrofia coinvolto difettoso functioning of
pigmenti retinici epithelial cellule e di entrambe rod
e cone photoreceptors. La retinopatia pigmentaria
non prevent retinopatia diabetica; una soggetto
aveva evidenze di entrambe malattie. Gli autori
stabilirono che la mutazione 3243A-G accounts per 0.5 to
2.8% del diabete.
Latkany ed altri (1999) riportarono i ritrovamenti oculari in 4 membri della famiglia con la sindrome MELAS
causata da the transizione 3243A-G nel gene MTTL1.
I ritrovamenti includevano oftalmoplegia, sordità neurosensoria, ridotta fotopica e scotopica
electroretinogram (ERG) b-wave ampiezza, miopatia,
e lentamente progressive geografica macular pigmenti retinici epitelium atrofia.
Janssen ed altri (1999) mostrava che cellule
portavano paziente-derivati mitocondri con un
transizione A con G a posizioni nucleotidiche 3243
display grave perdita di respirazione. Nonostante the
bassa livello of leucyl-tRNA-Leu(UUR), la velocità of
mitocondriale traslazione non venne seriously colpiti
by questa mutazione. Comunque, un decremento della sintesi delle proteine mitocondriali come tipo non
appare essere a necessario prerequisite per perdita di
respirazione. Rather, the codificati mitocondrialmente
proteine sembrano soggetto alla elevati degradazione,
portante ad una grave riduzione nei loro steady state
livelli. I risultati erano interpretarono come favoring a
scheme nella quale la mutazione 3243 causa perdita di
respirazione attraverso accelerata proteina
degradazione, portante in una disequilibrium fra i livelli of mitocondriale e codificate dal nucleo
catena respiratoria subunità e in tal modo a riduzione
of funzionale catena i complessi respiratori.
Borner ed altri (2000) usata un analisi che
combinata tRNA ossidazione e circularization per determinare the relative quantitativo e states of
aminoacilazione of mutante e di tipo selvatico tRNAs in tessuto
campioni from MELAS e MERRF (545000)
pazienti. Nella maggior parte, ma non tutti, biopsies da pazienti MELAS portatori the 3243A-G sostituzione, the
mutante tRNA era underrepresented tra processato e/o
amminoacilated tRNAs. In contrasto, in biopsies da pazienti MERRF portavano the 8344A-G sostituzione nel tRNA-lis gene (590060)
neither the relative abundance nor the
aminoacilazione del mutato tRNA era colpiti. Gli
autori conclusero che mentre la mutazione 3243A-G
può contribuire al patogenesi della MELAS by
reducing l'ammontare of amminoacilated tRNA-leu, the
8344A-G mutazione does non colpisce tRNA-lis funzione
in pazienti MERRF nella stessa way.
Chomyn ed altri (2000) presentarono numerose linee of evidenze indicanti che la proteina
sintesi difetto in 3243A-G MELAS
mutazione-portatori cellule è principalmente dovuta a a
ridotta associazione of mRNA con ribosomi, possibilmente
come a conseguenza del tRNA-leu(UUR) aminoacilazione
difetto.
Rahman ed altri (2001) comparato i livelli of
3243A-G mtDNA mutante nel sangue a nascita from Guthrie
cards ed una quel tempo of diagnosi in una sangue DNA
campione da pazienti con la sindrome MELAS. Paired
sangue DNA campioni separato by 9 to 19 anni erano
ottennero from 6 pazienti. Quantification of di carico mutante dimostrarono a decline (gamma da 12 to 29%) nel
proporzione di mtDNA mutante in tutti casi. Questi risultati suggerì che mtDNA mutante è lentamente selected
from rapidamente dividing cellule del sangue nella MELAS. Gli
autori mostrava che in anziani pazienti
false-negative risulta può essere ottennero in testing
per le malattie mitocondriali quando DNA from leucociti è
usata. Essi proposero muscoli e follicoli piliferi come a
meglio fonte del DNA.
Aggarwal ed altri (2001) trovato la stessa mutazione in una donna di 29 anni con diabete gestazionale, sordità, Wolff-Parkinson-White (WPW)
sindrome (194200),
placenta accreta, e premature graying. Premature
graying del capelli aveva iniziavano all'età di 15 anni.
Placenta accreta è una rare malattia, occurring
specialmente in primigravidae. Le caratteristiche sono
'mantenga placenta' e grave postpartum hemorrhage.
Gli autori dichiararono questo essere il primo rapporto di un
associazione del mutazione 3243A-G del mtDNA con WPW
sindrome; uno studio of 27 altre pazienti con WPW
sindrome failed di rilevare questa mutazione. La sorella del paziente anche soffrivano from WPW sindrome,
premature graying, e sordità neurosensoria.
De Kremer ed altri (2001) descrissero un bambino con una mutazione 3243A-G del mtDNA in tutti tessuti. Il
paziente aveva grave crescita insufficiente, gravemente
ritardato gross motor milestones, marcata debolezza
muscolare, e cardiomiopatia dilatativa. Lui anche
sviluppato neutropenia all'età di 4 anni. Studi di laboratorio mostrava persistentemente elevati urinaria livelli
of 3-methylglutaconic e 2-ethylhydracrylic acidi e
bassa sangue livelli of colesterolo. Il bambino morì all'età di 4.5 anni.
De Kremer ed altri (2001) suggerì che Barth-like
sindrome devono essere aggiunsero al list del fenotipo
osservarono con la MELAS mutazione.
La bassa frequenza of deleteri mutazioni puntiformi
in mtDNA in popolazioni umane has suggerì che they
sono under forte negative selezione , ed una ridotta
genetica fitness of portatori della mutazione era stato
assumed (Zeviani
ed altri, 1998). In una popolazione-basate studio della mutazione 3243A-G nel province of Oulu,
Finlandia (Majamaa
ed altri, 1998),
Moilanen e Majamaa (2001) calculated the net
reproduction rate per 31 portatori della mutazione e
trovato it essere simili con quanto della popolazione generale. La media fertilità of portatori della mutazione non venne ridotta, e il generazioni time non venne differente fra la portatori della mutazione e il generale popolazione.
Moilanen e Majamaa (2001) stabilirono che morbidity e
mortality dalla mutazione possano avere cambiando
comparato con quanto of historical popolazioni (per es.,
diabete mellito possano avere proved fatale in più precoce
volte ma è now treatabella).
Moilanen e Majamaa (2001) conclusero che la bassa
frequenza of questa mutazione in popolazioni may still
be spiegato da una lieve uniform selezione o a
selezione che dipende on the degree del mtDNA mutante eteroplasmia; alternativamente, there può essere no
host-livello selezione a tutti, implicando che altre
fattori sono responsabili per the bassa popolazione
frequenza.
In Finlandia,
Uimonen ed altri (2001) stimata la velocità of
progressione of sordità in pazienti con la mutazione 3243A-G. Essi esaminarono 14 uomini e 24 donne.
La impairment of hearing era worse in uomini che
in donne, e donne outnumbered uomini tra pazienti
con normale hearing o lieve insufficienza uditiva. La
velocità di progressiUna era calculated essere 2.9 dB per
anno in uomini e 1.5 dB per anno in donne. A alto
grado di mutante eteroplasmia, maschio gender, e dell'età di
vennero trovati to aumento la gravità of insufficienza uditiva.
Fra i 230 pazienti con sordità neurosensoriale
in otorhinolaryngology cliniche in Giappone,
Nagata ed altri (2001) trovato 4 casi della mutazione 3243A-G (1.74%). Associazione of
ereditata maternalmente diabete mellito,
cardiomiopatia, a storia familiare of possibile
ereditarietà materna di sordità neurosensoriale,
e un insorgenza di sordità neurosensoriale fra the
teenage anni e the forties erano segni suggerendo la mutazione.
Deschauer ed altri (2001) trovato la mutazione 3243A-G in 16 pazienti con encefalomiopatie mitocondriali (10 indice pazienti e 6
sintomatica parenti). Solo 6 di questi pazienti presentavano con episodi di simil-ictus e met le classiche criteria della sindrome MELAS. Uno aveva
MELAS/MERRF sovrapposte sindrome. Due pazienti presentavano con episodi di simil-ictus ma non
meet le classiche criteria della MELAS. Degli 8 altre
pazienti, 1 aveva miopatia con perdita di udito e
diabete mellito, 1 aveva oftalmoplegia esterna progressiva cronica, 1 aveva diabete mellito
con perdita di udito, 1 aveva doloroso muscoli rigidità della articolazioni
con perdita di udito, 1 aveva cardiomiopatia, 1 aveva
diabete mellito, e 2 aveva perdita di udito come
predominante caratteristiche. In 11 del 16
pazienti, insufficienza uditiva era ovvie on esaminazione clinica. Ulteriori, tutti 5 pazienti con normale
hearing on esaminazione clinica mostrava subclinica
perdita di udito.
Chinnery ed altri (2001) studiarono 9 pazienti from
4 famiglie con la mutazione 3243A-G; solo 1 dei pazienti dimostrarono grave malattia neurologica con una
miopatia prossimale. Detailed studio of resting e
muscoli attivi fosfato, creatina, e la sintesi dell'ATP
fallì nel mostrare ogni relazione frUna mutazione
carico (percentuale di mtDNA mutato nel muscoli) e
mitocondriale funzione in vivo. Gli autori suggerirono
che nuclear genetica fattori possano giocare a modifying
ruolo in disfunzione mitocondriale.
In una longitudinal studio,
Olsson ed altri (2001) determinarono la proporzione
del mutazione mitocondriale 3243A-G in DNA
ottennero from cervical smear campioni raccolsero from
3 pazienti con diabete e sordità ereditati maternalmente . La proporzione del mtDNA con la mutazione 3243A-G diminuita over time nel campioni from
tutti 3 pazienti: in paziente 1 il mtDNA mutante
diminuita from 32 to 10% in 18 anni, in paziente 2
from 11 to 5% in 8 anni, e in paziente 3 from 26 to
19% in 4 anni. Questo corresponded in una relative
annual decline of 5,8% del iniziale eteroplasmia
livello. Gli autori suggerirono che la osservarono
decremento in mutazione carico con il tempo era probabilmente
la conseguenza of negative selezione agendo contro
alti livelli of mutazione carico either al livello
of cellule o mitocondri dovuta a impairment del
fosforilazione ossidativa. I risultati possa spiegare
l'osservazione of genetica molecolare anticipazione
visto in alcune linee ereditarie con malattie mitocondriali.
La percentuale livello di mtDNA mutante può essere più alta
nel recenti generazioni comparato al precedenti
una semplicemente perché the samplings erano made on
individui of differente all'età di nel linee ereditarie.
Usando alto-risoluzione restrizione frazione
lunghezza polimorfismo analisi e controllo-regione
sequenziazione,
Torroni ed altri (2003) studiarono 35 mtDNAs from
Spain che era portatore la mutazione 3243A-G in
associazione con either MELAS o a ampia array della malattia fenotipo. A totale di 34 differente
aplotipi vennero trovati, indicanti che tutti
casi della mutazione 3243A-G sono probabilmente dovuta a indipendente mutazione eventi. Haplotypes erano distribuiti dentro 13 aplogruppi whose frequenze
erano chiuse a quelle del generale popolazione spagnola. Ancor più, non c'era statistically
significanza differenza in aplogruppo distribuzione
fra pazienti con la MELAS e quelle con la malattia
fenotipo altre che MELAS.
Torroni ed altri (2003) conclusero che la mutazione 3243A-G may harbor tutti the evolutionary
caratteristiche aspetti da un gravemente deleteri
mutazione del mtDNA under forte negative selezione , e
they rivela che europei retroterra mtDNA non giocano a sostanziale ruolo in modulating la mutazione's
fenotipica espressione.
Petruzzella ed altri (2004) descrissero
atassia cerebellare come un manifestazione atipica del 3243A-G MELAS mutazione. Il paziente era a
55- anni man who denied a storia familiare of
malattie neurologiche e presentarono a 10-anno storia
di progressiva speech e equilibrio disturbi. IQ non venne colpiti. C'era lieve debolezza muscolare prossimale e ipotrofia nel arti superiori girdle
muscoli. La concurrence di debolezza muscolare e
atrofia raised the suspicion of mitocondriale
coinvolgimento, prompting testing. La mutazione 3243A-G vennero trovate in relativamente bassa abundance.
Jones ed altri (2004) provarono 570 pazienti con
precoce o late correlate all'età maculopathy (vedere
603075) per la mutazione 3243A-G in mtDNA. Solo
1 studio participant con precoce ARM, ipertensione,
ischemic cuore malattia, e asthma vennero trovate portatori della mutazione 3243A-G.
Jones ed altri (2004) conclusero che la mutazione 3243A-G è una molto rare cause of tipiche ARM nel
generale popolazione.
Salpietro ed altri (2003) identificarono la mutazione 3243A-G in 4 membri colpiti di un
famiglia italiana con vomito ciclico sindrome (500007).
La più giovane membro colpito, a 5- anni ragazzo,
aveva 70% mtDNA mutante in periferica sangue. La
ragazzo's madre, nella zia materna, e materna nonna,
who erano tutti colpiti, aveva 35%, 30%, e 25% mtDNA mutante, rispettivamente. C'era una positiva
correlazioni fra ammontare di mtDNA mutante e
gravità clinica. La 3 adulti erano colpiti by la sindrome durante fanciullezza e sviluppato emicranie
cefalee come adulti.
Bohm ed altri (2006) identificarono la mutazione 3243A-G in 6 pazienti non imparentati con carenza mitocondriale del complesso IV (220110).
In uno studio of 51 danesi individui con la mutazione 3243A-G,
Jeppesen ed altri (2006) trovarono che muscoli
scheletrici mutazione carico correlato inversamente con
massimale ossigeno aggiornamento e massimale workload durante
cycling esercizio. A riposo venosi lattato direttamente
corresponded ai muscoli mutazione carico. Those con
COX-negative e/o fibre rosse sfilacciate aveva over 50%
mutazione carico nei muscoli, e tutti quelle con insufficienza uditiva e diabete mellito o insufficienza uditiva
alone aveva più che 65% mutazione carico. In
contrasto, mutazione carico nel sangue non venne
correlato, o solo debolmente correlato, con queste
parameters.
Jeppesen ed altri (2006) conclusero che la
soglia a la quale ossidativa impairment e muscoli
sintomi occur è come bassa come 50 to 65% in pazienti con
la mutazione 3243A-G, a livello che è più bassa che
precedentemente riportarono basate on cellule colture studi.
La 3243A-G MTTL1 mutazione è la più comune
mutazione eteroplasmica del mtDNA associato con la malattia.
La percentuale di mtDNA mutato decremento nel sangue
come pazienti get più vecchia. Per capire the dinamiche del process e the sottostante meccanismi,
Pyle ed altri (2007) realizzarono un accurate
fluorescenza analisi per 3243A-G eteroplasmia e l'ammontare del mtDNA nel sangue con tempo reale PCR. La
ammontare of mutato e di tipo selvatico mtDNA era measured a 2
time points in 11 soggetti. La percentuale di mtDNA mutato diminuita exponentially durante vita, e
periferica sangue leucociti in pazienti portatori
3243A-G erano profoundly depleted del mtDNA. Un simile
decremento in mtDNA era stato visto in altre
malattie mitocondriali, e in 3243A-G linee cellulari in
colture, indicanti che deplezione del mtDNA può essere a
comune secondaria fenomeno nei numerosi
malattie mitocondriali. Perciò, deplezione del mtDNA non
è sempre dovuta ad una mutazione di un gene nucleare
coinvolto in mtDNA mantenimento.
Durham ed altri (2007) mostrava che segmenti of
umano muscoli scheletrici fibre portavano 2
patogeniche mutazioni del mtDNA retain normale citocromo c
ossidasi (COX) attività by maintaining a minimum
ammontare of di tipo selvatico mtDNA. Per queste mutazioni,
diretta misurazioni of mutato e di tipo selvatico mtDNA
molecole entro la stessa muscoli scheletrici fibre
sono consistente con la 'mantenimento of di tipo selvatico'
ipotesi, la quale produce che c'è nonselettivo
proliferazione of mutato e di tipo selvatico mtDNA in risposta
al difetto molecolare. Comunque, per la mutazione 3243A-G, a superabundance of di tipo selvatico mtDNA vennero trovate in molte fibre muscolari sezioni con negligible
L'attività COX, indicanti che la patogeniche
meccanismo per questo particolare mutazione involves
interferenza con la funzione del di tipo selvatico mtDNA o
di tipo selvatico gene prodotti.
Donovan e Severin (2006) riportarono a affini
nella quale 4 of 7 fra fratelli e sorelle aveva diabete mellito ad insorgenza nell'età adulta e sordità neurosensoriale con una
confermarono mutazione alla posizione 3243 nel tRNA.
Due altre fra fratelli e sorelle in questo affini dimostrarono
differente fenotipo della malattia mitocondriale. Dopo 1
anno di trattamento con coenzimi Q10, ripetizione stress
thallium testing dimostrarono miglioramento nel
tolleranza all'esercizio del probando from 7 to 12
minuti. Audiometry testing non hanno dimostrato un
cambiamento nella velocità of hearing decline.
In 3 of 40 MELAS (540000)
pazienti,
Goto ed altri (1991) trovato una transizione T-con-C a posizioni nucleotidiche 3271 nel
gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR). Lo scambio era
molto vicino a il sito delle più delle più comuni mutazione a
3243 (590050.0001).
Hayashi ed altri (1993) introducendo del DNA mitocondriale con la T3271C mutazione dentro cellule HeLa
mancanti mtDNA e mostrava che accumulazione of più
che 87% del mutante forma nel cibrida cloni
indotti entrambi bassa l'attività del complesso I e anormale
codificate dal mtDNA polipeptide sintesi che includevano
almeno subunità ND6 del complesso I.
Stenqvist ed altri (2005) identificarono una
eteroplasmica 3271T-C mutazione in un paziente con la MELAS che morì all'età di 18 anni. La mutazione era
presente in 90% of fibroblasti e 94% muscoli
scheletrici.
Stenqvist ed altri (2005) stabilirono che 7 to 15% della pazienti MELAS hanno the 3271T-C mutazione.
DIABETE MELLITO, NON INSULINO-DIPENDENTE, TRASMESSA MATERNALMENTE
In un paziente con una sindrome meurologica
somigliante MERRF (miocloni epilessia e fibre rosse
sfilacciate) plus neuropatia ottica, retinopatia, e
diabete,
Moraes ed altri (1993) trovato a transizione C-a-T alla posizione 3256 entro il gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR). Il paziente era
eteroplasmica per questa mutazione, con più alta
percentages di mtDNA mutante in colpiti tessuti, e
una non rintracciabilità livelli in parenti materni. Le analisi di singole fibre muscolari indicavano
che morfologiche e biochimici alterazioni appariva
solo quando la proporzione di mtDNA mutante exceeded
90% del total cellulare mtDNA pool.
Moraes ed altri (1993) indicavano che questa era
the ninth conosciute mutazione nel gene per la tRNA-leu (UUR)
e suggerì che questa regione è un 'eziologico punto caldo'
(non necessariamente una mutazione punto caldo) in
malattia mitocondriale.
Hirai ed altri (1998) studiarono a della mutazione del DNA mitocondriale in una 45- anni giapponese donna con
noninsulin-dipendente diabete mellito e atrofia muscolare. Essi identificarono una del DNA mitocondriale
C-to-T mutazione eteroplasmica a posizioni
nucleotidiche 3256. La mutazione era localizzato in una
conservato regione del gene MTTL1. Otto altre
membri di lui famiglia erano esaminarono per la mutazione. Sei di loro aveva la stessa mutazione
insieme con noninsulin-dipendente diabete mellito,
e 1 teenaged ragazzo aveva la mutazione e danneggiata
tolleranza al glucosio. Gli altri famiglia membro who non hanno la mutazione aveva normale tolleranza al glucosio. L'attività enzimatica del mitocondriale
fosforilazione ossidativa percorso nel muscoli del probando era diminuita, specialmente nel complesso
I. Gli autori conclusero che la mutazione possono essere responsabili per the anormale glucosio metabolismo. No
mention of sordità era made.
.0004 CARDIOMIOPATIA CON O SENZA
MIOPATIA SCHELETRICA [MTTL1, 3303C-T]
Silvestri ed altri (1994) descrissero a transizione C-a-T al nucleotide 3303 del mtDNA in 7 membri
di un famiglia con la cardiomiopatia e miopatia. Il probando e un fratello e sorella aveva cardiomiopatia infantile fatale, mentre in 3 parenti materni la malattia manifestò più avanti nella vita come improvvisa
cardiaca morte o come miopatia mitocondriale con la cardiomiopatia. La mutazione era omoplasmica in tutti
tessuti (includendo sangue) del probando e lui
fratello, ma eteroplasmica nel sangue from 5
oligosintomatici o asintomatici parenti materni.
La mutazione distruggeva a conservato paia di basi nel
amminoacil gambo del tRNA-leu (UUR).
La causative ruolo del mutazione 3303C-T nel gene MTTL1 venne confermata da
Bruno ed altri (1999), who trovato la mutazione
in 8 pazienti from 4 famiglie non imparentate. In la prima
famiglia, la presentazione clinica era cardiomiopatia infantile; nella seconda famiglia, prossimale arti
e collo debolezza dominava il quadro clinico per
la prima 10 anni di vita, quando cardiaca disfunzione
divenne apparente; nel terzo famiglia, 2 individui
presentarono con isolata miopatia scheletrica e 2
altri con miopatia scheletrica e cardiomiopatia; nel fourth famiglia, 1 paziente aveva cardiomiopatia infantile fatale e l'altro aveva una combinazione of
miopatia scheletrica e cardiomiopatia.
In un paziente con encefalomiopatia mitocondriale, retinopatia pigmentaria, demenza,
ipoparatiroidismo, e diabete mellito,
Morten ed altri (1993) trovato eteroplasmia nel sangue (30%) e muscoli (76%) per una mutazione al
nucleotide 3252 nel gene MTTL1. Nella probando,
ritardo mentale era prima notarono all'età di 4 anni.
Lei came to medical attention all'età di 11 con
vomito ricorrente attribuirono to hiatus ernia.
Encefalomiopatia mitocondriale era diagnosticata all'età
di 13 quando lei presentarono con frequente cadute e
crescente debolezza. La biopsia muscolare dimostrarono 3%
fibre rosse sfilacciate, rising to 5 to 10% 7 anni
successivamente. Lei went on per sviluppare diabete
mellito in lui mid-teens, e atrofia cerebrale venne dimostrata by scansione CT. Con the dell'età di of 31, lei aveva
anche sviluppato ipoparatiroidismo, peggiorando
demenza, e retinopatia pigmentaria, e lui paraparesi spastica aveva progredì. Lei morì of blocco cardiacocompleto, polmonite da aspirazione, e insufficienza renale
all'età di 31 anni. La madre, il quale aveva la mutazione in 50% of muscoli cellule, sviluppato
progressive generalizzata debolezza con paraparesi spastica e disartria quando lei era 44 anni old.
La biopsia muscolare dimostrarono 10% fibre rosse sfilacciate.
Lei morì all'età di 58 anni a seguito a simil-ictus
episodio. La materna nonna aveva difficoltà
camminare e frequente cadute from dell'età di 60 che venne
attribuirono to cerebellare degenerazione. A sorella del proposita morì improvvisamente of 'myocarditis' all'età
di 7. Sebbene lei non aveva conosciute neurologici o
developdanneggiamento mentale, non c'era stata a
longstanding renale problem. La transizione T-con-C
al nucleotide 3252 era localizzato a a altamente
conservata posizione nel tRNA molecole, chiuse nella mutazione 3243 la quale è associato con più che
80% della MELAS casi.
.0006 OFTALMOPLEGIA ESTERNA PROGRESSIVA, PROXIMAL MIOPATIA, E MORTE IMPROVVISA [MTTL1, 3251A-G]
Sweeney ed altri (1993) riportarono una famiglia
esibenti ereditarietà materna di un variabile
sindrome comprende oculari, collo, e prossimale superiore
debolezza degli arti, psichiatrici caratteristiche, e morte improvvisa. Of 15 definitivamente o probabilmente individui colpiti, 7 era morta nella prima adulti vita,
probabilmente di insufficienza respiratoria. Tutti vivente
membri colpiti della famiglia mostrava un transizione A con G al nucleotide 3251 del gene MTTL1.
In una ragazza che morì all'età di 14 da un rapidamente progressiva miopatia mitocondriale,
Houshmand ed altri (1996) trovato eteroplasmia
per the A3251G mutazione. A grandi proporzione di fibre muscolari conteneva accumulations di mitocondri anormali ma no citocromo c ossidasi carente
fibre erano presenti. Studi di mitocondri isolati dei muscoli rivelarono un profondo isolata carenza del complesso I. A alto percentuale di mtDNA mutante vennero trovate nei muscoli (94%), fibroblasti (93%), cervello
(90%), fegato (80%), e cuore (79%). La famiglia non venne disponibili per investigazione. La proporzione di mtDNA mutante era 28% in normale-appearing fibre e
61% in anormale fibre. Il paziente era stato
sani fino all'età di 10 anni quando lei aveva insidiosa
insorgenza della gastrointestinale sintomi con diarrea,
nausea, affaticamento, e tachicardia on lieve fisica
esercizio. Terminally, negli ultimi anni di vita lei
sviluppato persistente tachicardia, acidosi lattica,
e hypercapnia, e negli ultimi mese di vita,
insufficienza cardiorespiratoria.
.0007 CARDIOMIOPATIA CON O SENZA MIOPATIA SCHELETRICA [MTTL1, 3260A-G]
Mariotti ed altri (1994) studiarono a 23- anni
man, soggetto III-1 nel rapporto by
Zeviani ed altri (1991), who soffrivano di insufficienza cardiaca e debolezza muscolare dovuta a miopatia scheletrica con fibre rosse sfilacciate. Lui aveva segni
di insufficienza cardiaca congestiva. Densitometric
quantificazione mostrava che 90% del mtDNA estratto
dei muscoli scheletrici era mutante. Una mutazione puntiforme nel gene MTTL1 era mostrato essere un
transizione A con G a posizioni nucleotidiche 3260.
La malattia era of l'insorgenza in adulti e ereditata della madre. From studio of respiratoria capacità e
la sintesi delle proteine mitocondriali in transformant
cibridi portavano la mutazione,
Mariotti ed altri (1994) proved che la G3260
mutazione era responsabili per la malattia the clinica
in questa famiglia. Essi raccomandavano the transformant
cibrida sistema per evaluating the patogeniche
potenziale delle mutazioni del mtDNA.
.0008 MIOPATIA SCHELETRICA, RESPONSIVE TO
RIBOFLAVIN [MTTL1, 3250T-C]
Ogle ed altri (1997) riportarono il caso di un
young ragazza con carenza del complesso I e miopatia scheletrica il quale aveva a sostenuta clinico risposta to
riboflavina durante 3 anni of terapia. Lei era stato
notarono dall'età di 13 mesi to hold lui capo nel flexed posizione quando camminare. A 2 anni di età,
lei richiesti assistance con standing dal seated
posizione, frequentemente lamentasse of tiredness dopo
camminare short distances, e spesso stumbled. C'era
grave debolezza of collo extensors, ma lei could
estendersi lui capo contro gravity. C'era marcata
lumbar lordosis, lieve debolezza prossimale, a lieve
decremento in tone peripherally, e normale profonda
riflessi tendinei. Muscle bulk era normale. Non c'era ptosi, oftalmoplegia, o hepatosplenomegaly.
Studi molecolari non trovarono mutazioni nel
putative mononucleotide flavina legante site nel
51-kD subunità del complesso I, ma una transizione T-con-C al nucleotide 3250 venne identificata nel gene MTTL1. La mutazione era presente in una
eteroplasmica state. la stessa mutazione erano state riportate by
Goto ed altri (1992) in una famiglia con 5 membri
il quale aveva affaticamento con o senza debolezza muscolare.
C'erano anche 5 fra fratelli e sorelle in questa famiglia who era morta
nella prima fanciullezza of sconosciuta causa. Nella famiglia
riportata da
Ogle ed altri (1997), 2 altre infanti morì a
SIDS (272120)-like
morte.
Opdal ed altri (1999) investigarono il gene MTTL1 e la prima parti del gene MTND1 (516000)
in 158 casi di sindrome della morte improvvisa infantile (SIDS;
272120) e 97 controlli. Le paia di basi nel
gamma da of 3230 to 3330 erano investigarono usando PCR e
temporal temperature gradiente elettroforesi
(TTGE). If a band shift venne trovato by TTGE, the
area era investigarono e l'ansa D era sequenziarono.
Tre mutazioni differenti puntiformi (3290T-C nel
gene MTTL1, e 3308T-C (516000.0007)
e 3308T-G (516000.0008)nel gene MTND1) vennero trovate in 4 del SIDS casi,
mentre nessuno dei controlli era mutato. Essi anche
trovato a alto ansa D sostituzione rate in queste 4
casi.
Opdal ed altri (1999) suggerì che i ritrovamenti
indicavano che mutazioni del mtDNA può giocare un ruolo in
alcune casi di SIDS. Essi misero in evidenza che una mutazione 3250T-C nel gene MTTL1 (590050.0008)
era stato scoperta in una famiglia nella quale a sorella del probando ed una materna uncle morì of SIDS, e che una mutazione 3303C-T nel gene MTTL1 (590050.0004)
era stato scoperta in una famiglia nella quale un più vecchia
fratello del probando morì of SIDS.
.0010 NEUROPSYCHIATRIC DISORDER E AD INSORGENZA PRECOCE
CATARATTA [MTTL1, 3274A-G]
Jaksch ed altri (2001) riportarono di un paziente
con una nuova eteroplasmica 3274A-G mutazione nel
gene MTTL1, who soffrivano da un neuropsichiatrici
malattia e ad insorgenza precoce cataratta associato con grave
carenza di del complesso I respiratorio nei muscoli
scheletrici. Il paziente era normale fino all'età di 12,
quando his performance in scuola declinava. All'età di 27,
he sviluppato acute psychotic sintomi, depressione,
e suicidal thoughts. Bilateral perdita di udito, andatura
instabilità, e bilaterale dysdiadochokinesis erano
anche notarono. A che time, cervello MRI mostrava cerebrale
e atrofia cerebellare e ingrandimento ventricolare.
Le cataratte bilaterali vennero trovati all'età di 30. All'età di 33 perdita bilaterale di visione e tapetoretinal
degeneraziUna erano notarono. Changes on cervello MRI erano
progressive. La eteroplasmica 3274A-G mutazione vennero trovate nei muscoli scheletrici (25%) ma non nei
cellule bianche del sangue del paziente.
Seneca ed altri (2001) riportarono un maschio
paziente con clinico segni suggestive della sindrome di Kearns-Sayre (
530000),
includendo insorgenza all'età di 22 anni di progressiva
visiva insufficienza con retinopatia, oftalmoplegia esterna, sordità neurosensoriale,
intolleranza all'esercizio, debolezza muscolare, e
difficoltà deglutizione. Le analisi dei muscoli scheletrici
mostrava diminuita attività del complesso I e
numerosi fibre rosse sfilacciate. A eteroplasmica
3249G-Una mutazione puntiforme vennero trovate nel gene MTTL1, con una alto percentuale di mtDNA mutante nei muscoli scheletrici (85%) e nei leucociti (45%). La madre della paziente erano portatori meno del 5% mtDNA mutante
in lui sangue.
Ultrastructural anormalità visto in
mitocondri del midollo osseo cellule dei pazienti con
myelodysplastic sindrome (MDS), tipo la patologiche
ferro accumulazione nei mitocondri of
eritroblasti, suggerisce che disfunzione mitocondriale
può contribuire al patofisiologia of MDS. In una
65- anni maschio paziente con refractory anemia con
eccesso blasts (RAEB),
Gattermann ed altri (2004) identificarono una
nuova mutazione somatica del gene mitocondriale MTTL1, 3242G-A. Heteroduplex analisi indicavano che
40 to 50% del DNA mitocondriale molecole nel
midollo osseo erano portatori della mutazione. La mutazione non venne rintracciabile by heteroduplex analisi nel
periferica sangue. Comunque, periferica sangue CD34+
cellule mostrava la mutazione con una proporzione di
approssimativamente 50%. In ematopoietiche colony
campioni, CD34+ cellule from midollo osseo e periferica
sangue produceva solo colonies con di tipo selvatico mtDNA; questo
result indicavano che la mutazione del mtDNA in CD34+
cellule era associato con una maturazione difetto.
mitocondriale mutazioni del tRNA impair la sintesi delle proteine mitocondriali, in tal modo causante disfunzione della catena respiratoria mitocondriale.
Gattermann ed altri (2004) suggerì che questa
effetti contribuito to ineffective ematopoiesi nel paziente.
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Hattersley, A. T.; Barnett, A. H.; Gibson, J.
M.;
