*590045	Esami genetici
RNA DI TRASFERIMENTO MITOCONDRIALE PER L'ISOLEUCINA; MTTI

CONTENUTO

Il tRNA mitocondriale per isoleucina è codificato dai nucleotidi 4263-4331.

To investigate the potenziale interferenza delle mutazioni in MTTI con la primordial funzione of tRNAs, per es., their aminoacilazione by cognate amminoacil-tRNA sintetasi, Degoul ed altri (1998) realizzarono a umano mitocondriale in vitro aminoacilazione sistema specifica per isoleucina. Essi trovarono che la 4269A-G mutazione puntiforme (590045.0002), associato con la cardiomiopatia, non colpisce aminoacilazione significativamente. On l'altro hand, la mutazione 4317A-G puntiforme (590045.0001), riportarono in un caso di cardiomiopatia infantile fatale, indotti una piccola ma significanza decremento in Isoleucinazione.

Levinger ed altri (2004) misero in evidenza che due terzi del più che 150 mutazioni che era stata descritta nel genoma mitocondriale era stato trovato in geni tRNA, la quale costituisce solo un decimo del genoma mitocondriale. Ventidue tRNAs, 11 mRNAs, e 2 rRNAs sono prodotto from lungo trascrizione polistronica primaria pressoché senza spazi. Pre-tRNAs thus richiede precisa endonucleolitica escissione. Ulteriori, the CCA tripletta che forme the 3-prime fine di tutti tRNAs non è codificato, ma dovrebbe essere sintetizzato delle CCA-aggiungendo enzima dopo 3-prime fine segmentazione. Amino acido attachment al CCA of mature tRNA è condusse by amminoacil-tRNA sintetasi, la quale, like the precedenti processamento enzimi, sono codificati dal nucleo e importate dentro i mitocondri. Levinger ed altri (2004) rividero criticamente the effectiveness e reliability of evidenze ottenute da reazioni con trascrizioni in vitro che i tRNA mitocondriali mutanti associati a patogenesi possono potare a carenze in tRNA 3-prime fine metabolismo (3-prime fine segmentazione, CCA aggiunta, e aminoacilazione).

VARIANTI ALLELICHE
(esempi selezionati)

.0001 CARDIOMIOPATIA INFANTILE FATALE [MTTI, 4317A-G]

Tanaka ed altri (1990) identificarono una mutazione 4317A-G nel gene per il tRNA-ile in un caso di cardiomiopatia infantile fatale. Il paziente era a 1- anni ragazzo who, in aggiunta un grave dilatazione e ipertrofia del cuore, aveva caratteristiche della MELAS.

Tomari ed altri (2003) dimostrarono che la mutazione 4317A-G inibisce in vitro CCA aggiunta al tRNA delle umano mitocondriale CCA-aggiungendo enzima. Essi osservarono un riarrangiamento strutturale del T-braccio regione, conferente una struttura aberrantemente stabile al braccio T- e un aumentati T(m) valore.

.0002 CARDIOMIOPATIA FATALE [MTTI, 4269A-G]

Taniike ed altri (1992) descrissero un paziente con encefalomiopatia mitocondriale che morì from progressive intrattabile insufficienza cardiaca all'età di 18 anni. Lui presentava all'età di 4 con bassa statura; malattie multiorganiche includendo sordità, glomerulosclerosi focale, epilessia, e cardiomiopatia dilatativa appariva successivamente nei suoi decorso. Gli esami di laboratorio mostrava lattatemia e iperpiruvatemia. I ritrovamenti istopatologici includevano la miopatia mitocondriale con fibre rosse sfilacciate e fibre focalmente carenti di citocromo c ossidasi nei muscoli scheletrici e cardiaco. Il sequenziamento dimostrarono una nuova mutazione puntiforme: a 4269A-G transizione nel tRNA-ile regione. Le mutazioni vennero trovate in nessuno del 30 controlli.

.0003 CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA FAMILIARE [MTTI, 4295A-G]

Merante ed altri (1996) identificarono una 4295A-G transizione nel gene MTTI in una 7-mese-old ragazza che aveva avuto improvvisa insorgenza della cianotica spells e morì come risultato di complicazioni di cardiomiopatia ipertrofica (vedere 192600). Nonostante il ventricolo sinistro ipertrofico dimostrato all'autopsia, la paziente aveva non aveva sintomi di insufficienza cardiaca, intolleranza all'esercizio, o cianosi fino a poco prima del ricovero al hospital, e normale pietre miliari dello sviluppo era stato archiviate. Ultrastructural studi of tessuto a autopsia mostrava massive proliferazione dei mitocondri nel cuore e fegato ma non nei muscoli scheletrici fibre. A fratello vennero trovate avere concentrica ventricolare sinistra cardiomiopatia ipertrofica, lieve rigurgito mitrale, e un ejection frazione of 47% all'età di 2 anni. L'esaminazione neurologica all'età di 5 era normale, ma biopsia endocardiaca mostrava mitocondriale ipertrofia. Il fratello successivamente venne sottoposto a trapianto cardiaco dopo a improvvisa deterioramento della funzione cardiaca e era 'andando bene' 8 mesi dopo trapianto. Due aggiuntive bambini, dell'età di 6 e 2, dimostrarono no sintomi cardiaci, ma un anormalmente elevati sangue livello del lattato vennero trovate in una. Nuove estese neurologici esaminazioni erano normali. La madre, 32 anni di età a quel tempo del rapporto, era asintomatici e lui biopsia endocardiaca non mostrava mitocondriale ipertrofia. La 4295A-G transiziUna era eteroplasmica in questo caso. Il mutante cromosoma mitocondriale era presente in approssimativamente 90% nel cuore tessuto del probando e the colpiti fratello; la madre aveva less mutante DNA (approssimativamente 78%), well al di sotto the aspetti espressione soglia per la malattia. Nella probando e altre membri della famiglia, la proporzione di DNA mutante in differente tessuti variava largamente dovuta a segregazione replicativa.

.0004 MALATTIA MULTISISTEMICA [MTTI, 4284G-A]

Corona ed altri (2002) riportarono una famiglia nella quale la madre e 2 figli erano eteroplasmici per una 4284G-A transizione nel gene MTTI. Il probando mostrava isolata paraparesi spastica. A fratello, il quale aveva soffrivano da un malattia multisistemica progressiva, infine morì di cardiomiopatia. Un altro fratello era sani. Il madre del probando mostrava atassia troncale, disartria, grave perdita di udito, regressione mentale, ptosi, oftalmoparesi, e diabete mellito. Una biopsia muscolare condusse nel probando fallì nel mostrare the morfologiche anormalità tipiche dei mitocondri malattie; l'attività of catena i complessi respiratori erano normali. Comunque, complesso I e IV attività erano bassa nel muscoli omogenato del colpiti madre e fratello. La mutazione carico era approssimativamente 55%, 80%, e 90% nei muscoli mtDNA del probando, sua madre, e suo fratello colpito, rispettivamente. La mutazione non venne rintracciata nel sani fratello. La nonna deceduta materna aveva sordità e diabete ed una sorella della madre era sorda.

.0005 ENCEFALOPATIA NECROTIZZANTE PROGRESSIVA FAMILIARE [MTTI, 4290T-C ]

Limongelli ed altri (2004) riportarono una famiglia nella quale la madre e 2 figlie erano omoplasmiche per una 4290T-C transizione nel gene MTTI. Il probando era in buona salute fino all'età di 16 quando lei improvvisamente sviluppato diplopia, cefalea, vertigini, debolezza e malessere generalizzati, e rapida aumento di peso. L'esaminazione rivelarono nistagmo come pure danneggiata tolleranza al glucosio, iperlipidemia, e iperuricemia. Alla MRI lei aveva lesioni traverso the profonda grigia struttura del cervello. Her più giovane sorella, il quale aveva molto simili lesioni alla MRI, era più gravemente colpiti, sviluppanti virtualmente identiche neurologici segni e sintomi all'età di 6, e durò of centrale insufficienza respiratoria all'età di 21. Un più vecchia sorella del probando era morta inaspettatamente ad 1 anno di età di arresto respiratorio dopo a minor infezione virale. La madre era sani, e biopsie muscolari della madre e 2 figlie non mostrava fibre rosse sfilacciate o citocromo c ossidasi-depleted fibre. Limongelli ed altri (2004) conclusero che i loro ritrovamenti supportavano the concetto che mutazioni omoplasmiche in geni tRNA può causare malattie mitocondriali caratterizzata da estremamente variabile penetranza.

.0006 CARDIOMIOPATIA IPERTROFICA FAMILIARE [MTTI, 4300A-G ]

In 2 famiglie una cardiomiopatia ipertrofica (vedere 192600), Taylor ed altri (2003) identificarono una omoplasmica 4300G-A transizione nel gene MTTI. Cardiac tessuto del probando nel che si presentava famiglia esibivano grave carenze of catena respiratoria enzimi mitocondriali, mentre istochimica e studi biochimici
dei muscoli scheletrici erano normali. La mutazione era presente in tutti campioni from individui colpiti e altre parenti materni. Taylor ed altri (2003) stabilirono che questa era il primo rapporto di un omoplasmica mitocondriale tRNA mutazione causante cardiomiopatia ipertrofica ereditata maternalmente, e notarono che queste casi confermano l'importanza del gene MTTI come un punto caldo per mitocondriale cardiomiopatia mutazioni.

.0007 IPERTENSIONE, IPERCOLESTEROLEMIA, E IPOMAGNESEMIA, MITOCONDRIALE [MTTI, 4291T-C ]

In una 4-generazioni linee ereditarie segregante ereditarietà mitocondriale of ipertensione, ipercolesterolemia, e ipomagnesemia (500005), Wilson ed altri (2004) identificarono una transizione C-a-T a mitocondriale nucleotide 4291 immediatamente 5-prime del tRNA isoleucina anticodone. Tutti individui nel linea materna erano omoplasmica per questa mutazione. Ipomagnesemia, ipertensione, e ipercolesterolemia ogni mostrava 50% penetranza tra adulti nella linea materna.

RIFERIMENTI

1. Corona, P.; Lamantea, E.; Greco, M.; Carrara, F.; Agostino, A.; Guidetti, D.; Dotti, M. T.; Mariotti, C.; Zeviani, M. :

Nuova mutazione eteroplasmica del mtDNA in una famiglia con presentazioni cliniche eterogenee. Ann. Neurol. 51: 118-122, 2002.
PubMed ID : 11782991

 

2. Degoul, F.; Brule, H.; Cepanec, C.; Helm, M.; Marsac, C.; Leroux, J.-P.; Giege, R.; Florentz, C. :

Isoleucinazione proprietà of native umano mitocondriale tRNA-ile e tRNA-ile trascritti: implicazioni per cardiomiopatia-correlati mutazioni puntiformi (4269, 4317) nel gene per il tRNA-ile. Hum. Molec. Genet. 7: 347-354, 1998.
PubMed ID : 9466989

 

3. Levinger, L.; Morl, M.; Florentz, C. :

mitocondriale tRNA 3-prime fine metabolismo e malattie umane. Nucleic Acids Res. 32: 5430-5441, 2004.
PubMed ID : 15477393

 

4. Limongelli, A.; Schaefer, J.; Jackson, S.; Invernizzi, F.; Kirino, Y.; Suzuki, T.; Reichmann, H.; Zeviani, M. :

Variable penetranza di un familiare encefalopatia necrotizzante progressiva dovuto ad una nuova tRNA(ile) mutazione omoplasmica nel genoma mitocondriale. J. Med. Genet. 41: 342-349, 2004.
PubMed ID : 15121771

 

5. Merante, F.; Myint, T.; Tein, I.; Benson, L.; Robinson, B. H. :

Un aggiuntive mitocondriale tRNA-ile mutazione puntiforme (A con G al nucleotide 4295) causante cardiomiopatia ipertrofica. Hum. Mutat. 8: 216-222, 1996.
PubMed ID : 8889580

 

6. Tanaka, M.; Ino, H.; Ohno, K.; Hattori, K.; Sato, W.; Ozawa, T.; Tanaka, T.; Itoyama, S. :

mutazione mitocondriale in cardiomiopatia infantile fatale. (Letter) Lancet 336: 1452 solo, 1990.
PubMed ID : 1978914

 

7. Taniike, M.; Fukushima, H.; Yanagihara, I.; Tsukamoto, H.; Tanaka, J.; Fujimura, H.; Nagai, T.; Sano, T.; Yamaoka, K.; Inui, K.; Okada, S. :

mitocondriale tRNA-ile mutazione in fatale cardiomiopatia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 186: 47-53, 1992.
PubMed ID : 1632786

 

8. Taylor, R. W.; Giordano, C.; Davidson, M. M.; d'Amati, G.; Bain, H.; Hayes, C. M.; Leonard, H.; Barron, M. J.; Casali, C.; Santorelli, F. M.; Hirano, M.; Lightowlers, R. N.; DiMauro, S.; Turnbull, D. M. :

A omoplasmica mitocondriale trasferitore acido ribonucleico mutazione come una causa di cardiomiopatia ipertrofica ereditata maternalmente. J. Am. Coll. Cardiol. 41: 1786-1796, 2003.
PubMed ID : 12767666

 

9. Tomari, Y.; Hino, N.; Nagaike, T.; Suzuki, T.; Ueda, T. :

Decrementod dell'aggiunta di CCA nel tRNA mitocondriale umano portatore delle mutazioni patogeniche A4317G o A10044G. J. Biol. Chem. 278: 16828-16833, 2003.
PubMed ID : 12621050

 

10. Wilson, F. H.; Hariri, A.; Farhi, A.; Zhao, H.; Petersen, K. F.; Toka, H. R.; Nelson-Williams, C.; Raja, K. M.; Kashgarian, M.; Shulman, G. I.; Scheinman, S. J.; Lifton, R. P. :

Un insieme di difetti metabolici causati da mutazione in un tRNA mitocondriale. Science 306: 1190-1194, 2004.
PubMed ID : 15498972

COLLABORATORI

Victor A. McKusick - aggiornamento : 1 giugno 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 22 novembre 2004
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 8 luglio 2004
Marla J. F. O'Neill - aggiornamento : 11 giugno 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 giugno 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 26 febbraio 2002

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 2 marzo 1993

REVISIONI

tkritzer : 1 giugno 2005
alopez : 1 dicembre 2004
terry : 22 novembre 2004
carol : 9 luglio 2004
carol : 8 luglio 2004
terry : 8 luglio 2004
carol : 6/14/2004
terry : 11 giugno 2004
carol : 8 luglio 2003
terry : 27 giugno 2002
mgross : 6 marzo 2002
terry : 26 febbraio 2002
terry : 25 agosto 1998
carol : 21 aprile 1998
terry : 14 aprile 1998
terry : 7 novembre 1996
terry : 31 ottobre 1996
carol : 13 luglio 1993
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993

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