Altre denominazioni e acronimi
tRNA-GLY, MITOCONDRIALE
CONTENUTO
Il tRNA mitocondriale per la glicina è codificato
dai nucleotidi 9991-10058.
Mutazioni nei tRNA mitocondriali sono associate
con la malattia mitocondriale le cui comuni
caratteristiche sono la miopatia
associata con fibre rosse sfilacciate e
la cardiomiopatia ipertrofica.
Graham ed altri (1997) ipotizzarono che queste manifestazioni cliniche potessero derivare da gravi difetti
nella fosforilazione ossidativa, i quali provocano
una marcata
carenza di energia mitocondriale ed una induzione compensatoria di proliferazione mitocondriale. Per provare questa ipotesi, si avvalsero della presenza di isoforme tessuto-specifiche del traslocatore del nucleotide adenina (ANT1;
103220). ANT1, nella sua azione come portatore di soluti, scambia ATP della matrice con ADP citosolici attraverso la membrana mitocondriale interna, fornendo
energia mitocondriale al citosol.
Graham ed altri (1997) pensando che se la carenza di ATP era
la causa della miopatia mitocondriale
e della cardiomiopatia, l'inattivazione del ANT1
dovrebbe affamare
i muscoli scheletrici ed il cuore della ATP mitocondriale, provocando la patologia. Essi produssero
un topo 'knockout' carente nel cuore e nei muscoli
della loro isoforma
di ANT. Gli esami istologici ed ultrastrutturali di
questi muscoli scheletrici
rivelarono fibre muscolari rosse sfilacciate ed una drammatica
proliferazione dei mitocondri, mentre l'esaminazione
del cuore rivelava ipertrofia cardiaca con
proliferazione mitocondriale. I mutanti adulti avevano un
elevato lattato serico a riposo e grave intolleranza
all'esercizio.
.0001 CARDIOMIOPATIA, IPERTROFICA [MTTG,
9997T-C]
Merante ed altri (1994) trovarono eteroplasmia per
una transizione T-con-C al nucleotide 9997 nel gene MTTG in una famiglia nella quale molti membri
manifestavano cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Il grado di eteroplasmia del mtDNA
era generalmente correlato con la gravità del sintomi.
La mutazione distruggeva il legame all'idrogeno nella regione adiacente al gambo accettore delle molecole del tRNA. La timina residua alla posizione 9997 è
altamente conservata nei mammiferi, come pure in
vari vertebrati ed invertebrati. Un esame diagnostico con la PCR mostrava che l'alterazione di base era
sempre presente in alta proporzione nei membri della famiglia colpiti, non
era presente nei
membri della famiglia non colpiti, e non era mai presente nei soggetti di controllo di vari gruppi etnici. Il grado di eteroplasmia nelle colture di linfoblasti
era correlato anche
con il livello dell'attività enzimatica presente nel complesso IV e
nei complessi II e III. Il probando era un bambino
di 8 mesi e mezzo il quale presentava una
aritmia ventricolare fatale e all'autopsia venne trovato
avere ipertrofia concentrica della cavità
ventricolare sinistra senza ostruzione per l'eflusso
ventricolare sinistro.
La microscopia elettronica identificò mitocondri pleomorfici
con creste anormali. Un fratello di 11 anni mostrava
anormalità alla biopsia endocardiaca ventricolare sinistra ed aveva un elevato lattato serico
e un elevato rapporto lattato:piruvato. Ulteriori visite cliniche di altri membri della famiglia
ne identificarono
numerosi con diagnosi cliniche ed ecocardiografiche di cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Non
vennero osservate trasmissioni maschili del tratto. Altre
possibili manifestazioni cliniche trasmesse
maternalmente includevano l'immotilità intestinale cronica
e la malattia renale.
Merante ed altri (1994) suggerirono che il fenotipo cardiaco in questa famiglia
sia più appropriatamente classificato
come una cardiomiopatia metabolica di tipo ipertrofico
in accordo la definizione del
WHO ISFC task force (1980).
La cardiomiopatia ipertrofica è talvolta causata da
altre mutazioni nei geni mitocondriali, includendo
la mutazioneC3303T nel gene MTTL1 (590050.0004).
.0002 INTOLLERANZA ALL'ESERCIZIO [MTTG, 10010T-C]
Nishigaki ed altri (2002) riportarono di una donna di 42 anni la quale presentava una lunga storia di
progressiva affaticabilità muscolare e mialgia, acido lattico serico aumentato, e
innalzamento intermittente della
creatina chinasi. Le analisi istochimiche e biochimiche
del tessuto muscolare rivelarono fibre rosse sfilacciate COX negative (RRF) e COX-negative non-RRF, come pure ridotta attività
dei complessi I, III, e IV della catena respiratoria
mitocondriale. Le analisi
molecolari identificarono una transizione 10010T-C nel
gene MTTG, la quale non era presente nei 50
controlli.
.0003 MORTE IMPROVVISA [MTTG, 10044A-G]
In numerosi fra fratelli e sorelle di 1 famiglia,
Santorelli ed altri (1996) identificarono una mutazione 10044A-G nel gene MTTG che appariva essere
associata con morte improvvisa ed inaspettata.
Tomari ed altri (2003) dimostrarono che questa
mutazione inibisce in vitro l'aggiunta di CCA al tRNA
umano mitocondriale da parte dell'enzima di aggiunta
del CCA. Il tRNA(gli)
mutante mostrava alta sensibilità alle nucleasi
in entrambe le anse T e D, suggerendo una interazione indebolita
tra le anse. Questi ritrovamenti ed
i ritrovamenti comparabili nella mutazione 4317A-G nel gene MTTI (590045.0001)
si pensò essere i primi casi riportati di inefficiente aggiunta
di CCA come
una patogenesi molecolare associata a mutazioni puntiformi
nei geni di tRNA
umano mitocondriale.
RIFERIMENTI
- 1. Graham, B. H.; Waymire, K. G.; Cottrell,
B.; Trounce, I. A.; MacGregor, G. R.; Wallace,
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- Un modello di topo per la miopatia mitocondriale e
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cuore e muscoli di una isoforma del traslocatore del nucleotide adenina.
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PubMed ID :
9207786
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- 3. Nishigaki, Y.; Bonilla, E.; Shanske, S.;
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PubMed ID :
11971101
- 4. Santorelli, F. M.; Schlessel, J. S.;
Slonim, A. E.; DiMauro, S. :
- Nuova mutazione nel gene del DNA mitocondriale
per il tRNA glicina associato con improvvisa
inaspettata morte. Pediat. Neurol.
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- 5. Tomari, Y.; Hino, N.; Nagaike, T.;
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o A10044G. J. Biol. Chem.
278: 16828-16833, 2003.
PubMed ID :
12621050
- 6. WHO ISFC task forza :
- Il rapporto della task forza WHO/ISFC
nella definizione e classificazione delle cardiomiopatie.
Brit. Heart J.
44: 672-673, 1980.
PubMed ID :
7459150
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 27 giugno 2002
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 11 giugno 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 3 luglio 1997
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
tkritzer : 1 giugno 2005
tkritzer : 5 gennaio 2005
terry : 16 dicembre 2004
terry : 24 luglio 2003
carol : 8 luglio 2003
terry : 27 giugno 2002
carol : 17 giugno 2002
ckniffin : 11 giugno 2002
terry : 25 agosto 1998
alopez : 7/10/1997
mark : 7 luglio 1997
terry : 3 luglio 1997
carol : 9 luglio 1995
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993
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