Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
RNA DI TRASFERIMENTO MITOCONDRIALE PER
L'ASPARAGINA; MTTN
Altre denominazioni e acronimi
tRNA-ASN, MITOCONDRIALE
CONTENUTO
Il tRNA mitocondriale per asparagina è
codificato dai nucleotidi 5657-5729.
Clayton (1993) mise in evidenza che questo leucil-tRNA, 1 di 2 nel genoma mitocondriale, è
localizzato immediatamente adiacente al 3-prime fine
del gene per 16S rRNA (MTRNR2;
561010) e al 5-prime fine del gene per la proteina della subunità 1 del complesso I (MTND1;
516000); e che questa particolare sequenza di DNA
si è evoluta per almeno 2 scopi critici e molto differenti, per es., per la codifica
di questa particolare specie di tRNA, ed il supporto alla terminazione della trascrizione alla fine
della regione del gene rRNA. Una piccola porzione del gene tRNA di 13 nucleotidi è
l'elemento minimo necessario ad effettuare la terminazione, e questo
processo avviene con il legame di questa sequenza bersaglio ad una proteina di 34 kD.
Sembra che quando la sequenza bersaglio è occupata da questo proteina, si
comporti come una barriera al meccanismo di trascrizione, terminando in tal modo la trascrizione in questo sito. L'alto numero delle mutazioni che sono state
riconosciute in questo gene può essere correlato al fatto che esso occupi un ruolo critico nella
terminazione della trascrizione.
In un paziente afroamericano con isolata oftalmoplegia,
Moraes ed altri (1993) identificarono una transizione G-con-A alla posizione 5703 del del DNA
mitocondriale, localizzata nel gambo dell'anticodone del gene tRNA-asn. La mutazione distruggeva il primo paio di basi del gambo dell'anticodone, una struttura secondaria
altamente conservata attraverso l'evoluzione. Questa
transizione distruggeva anche un sito restrizione della endonucleasi Ddel,
permettendo una facile ricerca della mutazione attraverso l'analisi RFLP di frammenti di PCR. Le analisi RFLP del sito di riconoscimento DdeI erano state usate
estensivamente per stabilire le origini delle popolazioni umane. Su un totale di 818 individui
esaminati, 64 di questi erano di ascendenza africana,
non c'erano rapporti di un sito DdeI polimorfico alla
posizione 5703. Inoltre, nessuno dei 57 pazienti con la
malattia mitocondriale possedeva questa alterazione.
Oltre a questa mutazione provocante malattia, il paziente aveva un grande numero
di polimorfismi
coerenti con la sua ascendenza africana. La maggio parte di questi
era localizzata in regioni non conservate evoluzionisticamente e vennero considerate polimorfismi
neutri.
Hao e Moraes (1997) trovarono che l'espressione della mutazione MTTN 5703G-A
nelle cellule di osteosarcoma umano producevano una grave insufficienza della
fosforilazione ossidativa e della sintesi delle proteine mitocondriali. L'elettroforesi
su gel mostrava che la
frazione mutante del tRNA aveva una conformazione alterava
coerente con una struttura secondaria o
terziaria destabilizzata, dalla quale poteva derivare una aminoacilazione
danneggiata o una aumentata degradazione in vivo dei tRNA da parte degli RNasi mitocondriali.
Vives-Bauza ed altri (2003) riportarono di una ragazza
con la mutazione MTTN 5703G-A e oftalmoplegia isolata progressiva iniziata all'età di 4
anni. Non c'era coinvolgimento di altri nervi craniali né segni di
coinvolgimento cardiaco, epatico, o del CNS. L'esaminazione fisica all'età di 16
anni mostrava moderata progressione della ptosi e dell'oftalmoplegia come pure marcata perdita di
grasso sottocutaneo e crescente affaticabilità muscolare.
Vives-Bauza ed altri (2003) notarono la similarità
fenotipica con il paziente riportato da
Moraes ed altri (1993).
In un paziente con oftalmoplegia progressiva,
Seibel ed altri (1994) identificarono una transizione 5692A-G nel gene MTTN. La mutazione è
localizzata alla transizione dell'ansa dell'anticodone
al gambo dell'anticodone e riduce il numero dei nucleotidi formanti l'ansa da 7
a 5, predicendo una limitazione nella sintesi delle proteine mitocondriali.
.0003 CARENZA DEL COMPLESSO I MITOCONDRIALE [MTTN,
5728A-G ]
MITOCONDRIALE COMPLESSO IV CARENZA, INCLUSA
In un ragazzo di 13 anni con combinata carenza di
complessi mitocondriali I (252010)
e IV (220110)
ed un fenotipo complesso comprendente molteplici sistemi d'organo,
Meulemans ed altri (2006) identificarono una
transizione 5728A-G nel gene MTTN. Da
bambino, aveva avuto crescita insufficiente, insufficienza renale, e ritardo mentale.
Successivamente
ha sviluppato atassia progressiva, debolezza muscolare,
attacchi epilettici, e aumento del lattato serico e nel CSF. La scansione CT al cervello mostrava calcificazioni nei gangli basali.
Il carico mutazionale mitocondriale
dei muscoli scheletrici e dei fibroblasti del paziente era, rispettivamente, del
97% e 50%.
La mutazione G5703A del DNA mitocondriale umano
associata a malattia causa una alterazione conformazionale ed un marcato decremento
nei livelli omeostatici del tRNA(Asn) mitocondriale.
Molec. Cell. Biol. 17: 6831-6837, 1997.
PubMed ID :
9372914
3. Meulemans, A.; Seneca, S.; Lagae, L.; Lissens, W.; De Paepe, B.;
Smet, J.; Van Coster, R.; De Meirleir, L. :
Una nuova mutazione mitocondriale nel trasferitore RNA-Asn
causante insufficienza multiorganica. Arch. Neurol. 63: 1194-1198, 2006.
PubMed ID :
16908752
4. Moraes, C. T.; Ciacci, F.; Bonilla, E.;
Jansen, C.; Hirano, M.; Rao, N.; Lovelace, R.
E.; Rowland, L. P.; Schon, E. A.; DiMauro, S. :
Due nuove mutazioni patogeniche del DNA
mitocondriale che colpiscono il numero degli organelli e la sintesi delle proteine:
il gene per il tRNA-leu(UUR)
è un punto caldo eziologico?. J. Clin.
Invest.
92: 2906-2915, 1993.
PubMed ID :
8254046
L'oftalmoplegia esterna progressiva cronica è associata con una nuova
mutazione nel gene mitocondriale per tRNA(Asn).
Biochem. Biophys. Res. Commun. 204:
482-489, 1994.
PubMed ID :
7980504
6. Vives-Bauza, C.; Del Toro, M.; Solano,
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Correlazioni genotipo-fenotipo nella mutazione
5703G-A nel gene per il tRNA-Asn del DNA
mitocondriale. J. Inherit. Metab. Dis.
26: 507-508, 2003.
PubMed ID :
14518831
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 7 novembre 2006
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
terry : 16 novembre 2006
wwang : 19 novembre 2006
ckniffin : 7 novembre 2006
terry : 10 luglio 1997
carol : 19 gennaio 1994
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 2 marzo 1993
