Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché, come rivederono in
168600, parkinsonismo è una cospicui e
persino predominante caratteristica di alcune del
vari malattie neurologiche e, come rivederono here,
mutazioni mitocondriali può essere coinvolto.
La catena di trasporto degli elettroni (ETC) dei
mitocondri è gli ultimi passo in respirazione cellulare.
La ETC composes the primaria meccanismo by la quale
elettroni sono conferita to ossigeno per the
produzione of adenosina trifosfato (ATP), a maggiori
energia supplying molecole in tutti cellule. La ETC
è composti of cinque transmembranali (estendentisi la membrana mitocondriale interna) complessi, 4 della quale
hanno subunità codificate per by mitocondriale e DNA nucleare, 1 della quale ha subunità codificate per dal DNA nucleare solo. complessi I, II, III, e IV trasporto
elettroni to ossigeno e pompa protoni dentro lo spazio
fra the due membrane mitocondriali. Il complesso V
uses the proton gradiente to generarono ATP. Reactive
ossigeno specie (ROS), molecole che cause danneggiamento to
esistenti cellulare struttura come pure DNA, sono
crearono delle attività del ETC. Come risultato,
anormale complesso attività can lead ad un eccesso of
ROS e potenziale mitocondriale danneggiamento.
Come rivederono by
Di Monte (1991), la prima suggestion che un difetto mitocondriale può essere coinvolto nel
neuronale morte osservarono nella malattia di Parkinson
stems from studi on the meccanismo of neurotossicità
of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).
Death of dopaminergic neuroni del substantia nigra
dopo esposizione to MPTP è dovuto alla fatto che questa
neurotoxicant è ossidavano nel CNS by monoamine
ossidasi (MAO) tipo B, generating a metabolite che è
the ultimate mediator of MPTP tossicità. Pretreatment
of animali con MAO inibitori proteggeva contro the
neurotossica effetti of MPTP. In alcune studi a
riduzione dell'attività del complesso I vennero trovate
in autopsia campioni del substantia nigra dei pazienti colpiti by malattia di Parkinson.
La bassa concordance del malattia tra gemelli e
the rapporti che prevalenza è simili in identiche e
fraternal gemelli (Duvoisin,
1986;
Marttila ed altri, 1988) poteva essere spiegato
by ereditarietà mitocondriale; differente
mitocondriale fenotipo in gemelli monozigoti può avvenire perché of random segregazione of eteroplasmica
del DNA mitocondriale dal ovum. Per provare the
mitocondriale ipotesi,
Zweig ed altri (1992) questioned the occurrence
malattia di Parkinson nei genitori of 252 pazienti.
It vennero trovate che 11 padri e 5 madri aveva
aveva questa malattia. Questi dati failed to fornendo
supporto per the ipotesi della ereditarietà
materna. In una revisione of simili studi nella
letteratura e un aggiuntive unpublished studio,
Zweig ed altri (1992) trovato 922 pazienti con
questa malattia tra whose genitori 37 padri e 19
madri erano a quanto venne riportato colpiti.
Parker ed altri (1989), usando mitocondri delle piastrine from 10 pazienti con la malattia di Parkinson idiopatica (PD), esaminarono catalitica
attività per complesso I (NADH:ubichinone
ossidoriduttasi) e complesso IV (succinato:citocromo
c ossidoriduttasi) attività. Essi trovato in tutti
ten pazienti riduzione significanza dell'attività del complesso I e nonsignificant riduzione del complesso IV
attività, suggerendo che difetti nel complesso I possa spiegare la patogenesi della PD.
Mizuno ed altri (1989), usando mitocondri from
striata dei pazienti che morì della PD, condusse
immunoblotting studi to assess l'ammontare presente
of ogni subunità dei complessi I, III, e IV. Essi
trovarono che 3 of 7 subunità del complesso I codificate
per delle genoma mitocondriale erano presenti in
più bassa quantitativo che quelli della controllo mitocondri.
Shoffner ed altri (1991), usando mitocondri dei muscoli scheletrici from sei pazienti con PD,
condusse funzionale campioni per tutti cinque ETC
complessi e looked per mutazioni nel DNA
mitocondriale. La advantage to mitocondri dei muscoli
per queste studi era the bassa l'attività del complesso I in
piastrine, the perdita di neuroni nel substantia
nigra dei pazienti con PD, e the più estese
Esperienze con fosforilazione ossidativa enzymology
nei muscoli scheletrici comparato to piastrine o
neuroni. In 4 pazienti, un decremento nell'attività del complesso I veniva osservata. In 1 paziente, un decremento nel complesso IV attività vennero trovate.
In una paziente, no decremento in attività of ogni
complesso vennero trovati. No conosciute patologico del
DNA mitocondriale inserzione-delezioni o mutazioni
puntiformi vennero trovati.
Ikebe ed altri (1995) esaminarono del DNA
mitocondriale from cinque pazienti con PD per localizzare
possibile mutazioni. Mentre no riconosciuta mutazioni
puntiformi vennero trovati, ogni paziente aveva
molteplici mutazioni puntiformi che would cause
significanza cambia to prodotti dei geni. Ogni
paziente aveva almeno una significanzUna mutazione
puntiforme in geni codificante subunità del
complesso I. Gli autori suggerirono che queste cambia
possono portare alla l'aumento of o aumentati
suscettibilità to danneggiamento from ossigeno radicali.
Swerdlow ed altri (1996) usata a cellule cibride
fusione to repopulate umano neuroblastoma cellule
che aveva aveva their mitocondri inattivarono con
piastrine derivati mitocondri dei pazienti con
idiopatica PD. La cellule erano assessed per ETC
attività, produzione of ROS, e sensibilità alla morte apoptotica cellulare come indotti by
1-methyl-4-phenyl pyridinium (MPP+), a conosciute
inibitore del complesso I. La cibrida technique
removes la possibilità che ETC campioni per attività
may non be assessing flaws inherent to ETC complessi
piuttosto ma toxins o medicines presente nel cellule
dei pazienti con PD. A 20% decremento nell'attività del complesso I era visto nel neuroblastoma cellule colture
dopo 5 to 6 settimane of cellule division. No
significanza decremento nel complesso IV attività era
visto. Un aumento nel produzione of ROS era visto.
Increased suscettibilità to MPP+-indotti apoptosi
era visto. Gli autori conclusero che la complesso I
difetto in PD appariva to arise geneticamente from
del DNA mitocondriale, a significanza conclusion
towards the eziologia e patologia della PD.
La possibilità of disfunzione mitocondriale come
the basis della malattia di Parkinson idiopatica è stato
particolarmente attraenti sino
Vyas ed altri (1986) riconosciuta che la
parkinsonismo-inducing composizione
N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)
è una mitocondriale toxin.
Parker e Swerdlow (1998) misero in evidenza che
gli unici genetica proprietà dei mitocondri anche
make them worthy of consideration per una
patogeniche ruolo in PD. Sebbene le persone colpite
occasionalmente fornendo storie famigliari che suggerisce
mendelian ereditarietà e mutazioni nel gene
codificante alfa-synuclein, SNCA (163890),
sono state descrissero in autosomica dominante
malattia di Parkinson, most casi sono sporadico. Poiché di unique caratteristiche tipo la eteroplasmia,
segregazione replicativa, e soglia effetti,
ereditarietà mitocondriale can allow per l'apparente sporadico nature di questi malattie.
Per provare questa ipotesi che mitocondriale
variazione contributes to espressione,
van der Walt ed altri (2003) genotiparono 10
singole-nucleotide polimorfismi che define the
europei del DNA aplogruppi mitocondriali in 609
bianca pazienti con PD e 340 non colpiti bianca soggetti di controllo. In generale, individui classificati come
aplogruppo J (odds rapporto = 0.55; 95% CI 0.91; P =
0.02) o K (odds rapporto = 0.52; 95% CI 0.30-0.90; P
= 0.02) dimostrarono a significanza decremento nel rischio della PD versus individui portatori la più comune aplogruppo H. Ulteriori, uno specifico SNP
che definisce queste 2 aplogruppi, 10398G, è fortemente
associato con questo effetto prottettivo (odds rapporto
= 0.53; 95% CI 0.39-0.73; P = 0.0001). La 10398G
SNP causa a nonconservative scambio di amminoacidi da treonina to alanina entro la NADH deidrogenasi 3
(ND3;
516002) del complesso I. Dopo stratificazione per sesso, questo decremento nel rischio appariva più forte nelle donne che negli uomini. Inoltre, the 9055A SNP of ATP6
(516060)
dimostrarono a effetto prottettivo per donne.
Van der Walt ed altri (2003) conclusero che ND3
può essere una importante fattore in PD
suscettibilità tra individui bianchi e può aiutare a spiegare il ruolo del complesso I nella malattia di Parkinson espressione.
Con analisi dell'aplotipo of 455 pazienti con PD, 185
pazienti con la malattia di Alzheimer (AD;
104300), e 447 controlli,
Pyle ed altri (2005) trovarono che la UKJT
aplotipo gruppo (Torroni
ed altri, 1996) era associato con una 22%
riduzione nel rischio per developement della PD. Non c'era
associazione fra ogni aplotipi e AD, indicanti
che l'associazione era specifica per malattia di Parkinson. Reanalysis del data riportata da
van der Walt ed altri (2003) mostrava simili
risulta per the pooled data of aplotipi U, K, J, e
T.
Pyle ed altri (2005) notarono che il polimorfismo 10398A-G è stata descritta on numerosi altre
aplotipi (vedere
Herrnstadt ed altri, 2002), indicanti che il polimorfismo 10398A-G does non 'define' aplotipi J
e K, come asserito da
van der Walt ed altri (2003).
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COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 giugno 2005
Ada Hamosh - aggiornamento : 9 maggio 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 14 maggio 1998
James R. Poush - aggiornamento : 19 dicembre 1996
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 1 marzo 1993
REVISIONI
ckniffin : 30 agosto 2005
carol : 14 luglio 2005
ckniffin : 29 giugno 2005
cwells : 12 maggio 2003
terry : 9 maggio 2003
dholmes : 2 luglio 1998
dholmes : 2 luglio 1998
alopez : 19 maggio 1998
terry : 14 maggio 1998
terry : 5 agosto 1997
alopez : 9 giugno 1997
jamie : 19 dicembre 1996
mark : 13 settembre 1995
carol : 1 marzo 1993
