#545000	Esami genetici
EPILESSIA MIOCLONICA ASSOCIATA CON FIBRE ROSSE SFILACCIATE; MERRF

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché questa sindrome rappresenta un fenotipo che può essere prodotto da mutazioni in più di 1 gene mitocondriale, per es., MTTK (590060), MTTL1 (590050), MTTH (590040), MTTS1 (590080), MTTS2 (590085), MTTF (590070). Le caratteristiche della sindrome MERRF sono state associate anche con una mutazione nel gene MTND5 (516005).

Fukuhara ed altri (1980) fornirono un primo rapporto sulla epilessia mioclonica associata con fibre rosse sfilacciate (MERRF). Rosing ed altri (1985) descrissero una grande famiglia nella quale molti membri mostravano questa combinazione di anormalità le quali vanno sotto la denominazione acronomica di sindrome MERRF. Poterono essere escluse le ereditarietà autosomica dominante, autosomica recessiva, e collegata al cromosoma X. La variabilità dell'espressione e le variabili caratteristiche dell'ereditarietà erano coerenti con una mutazione nel DNA mitocondriale. Lo spettro clinico venne considerato compatibile con il modello a proporzionalità di mtDNA mutante e di tipo selvatico. I livelli serici di piruvato o di piruvato e lattato erano elevati. Una specifica mutazione nel DNA mitocondriale venne dimostrata per la prima volta da Shoffner ed altri (1990)-- una mutazione missenso nel gene per l'RNA di trasferimento per la lisina (MTTK, TRMK; 590060.0001). La mutazione A con G al nucleotide 8344 si reputa rappresenti dall'80 al 90% dei casi di MERRF (Shoffner e Wallace, 1992). Biochimicamente, la mutazione produce molteplici carenze nei complessi enzimatici della catena respiratoria, coinvolgendo con maggior preminenza la NADH-CoQ riduttasi (complesso I) e la citocromo c ossidasi (COX) (complesso IV), coerente con un difetto nella traslazione di tutti i geni codificati dal mtDNA (Wallace ed altri, 1988; Bindoff ed altri, 1991). Chomyn ed altri (1991) mostrarono che il trasferimento di mtDNA portatori della mutazione, nelle linee cellulari umane mancanti del loro proprio DNA mitocondriale, provochi un grave difetto nella traslazione mitocondriale nelle cellule ospiti, indipendentemente dalla base nucleare, implicando che la mutazione del tRNA da sola è sufficiente per causare la malattia.

Sebbene il difetto genetico venga trasmesso attraverso la linea materna, il fenotipo clinico varia grandemente entro un pedigree, coerente con una popolazione eteroplasmica di mtDNA, alcuni dei quali sono di tipo selvatico ed altri mutante. Nei muscoli scheletrici, il difetto biochimico è spesso segmentale (Matsuoka ed altri, 1991), suggerendo una distribuzione non casuale di DNA mutante e di tipo selvatico dentro una cellula muscolare.

In numerosi membri colpiti di 3 generazioni di sardi affini con una sindrome ereditata maternalmente e comprendente le caratteristiche di entrambe MERRF e MELAS, Zeviani ed altri (1993) identificarono una mutazione nel gene MTTK (590060.0002). L'ammontare relativo di mtDNA mutante nei muscoli era correlato con la gravità della presentazione clinica. Le caratteristiche cliniche includevano epilessia mioclonica, sordità neurale, atassia, ed episodi di simil-ictus.

In una madre e figlia con sindromi MERFF/MELAS sovrapposte, Nakamura ed altri (1995) identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTS1 (590080.0001). Il probando nei loro studi era una donna di 26 anni mentalmente ritardata che aveva avuto attacchi epilettici già dall'età di 15 anni. All'età di 20 anni, sviluppò chiari sintomi della sindrome MERRF, includendo attacchi epilettici mioclonici, attacchi epilettici tonico-clonici generalizzati, e disturbi uditivi parossistici. Lei mostrava anche deteriorazione mentale, atrofia muscolare, debolezza, ed atassia troncale. I livelli del lattato erano elevati sia nel sangue che nel fluido cerebrospinale. La scansione CT del cervello mostrava atrofia cerebrale e calcificazione bilaterale del gangli basali. La biopsia muscolare mostrava molte fibre rosse sfilacciate e mitocondri anormali con creste concentriche. La madre era una donna di 55 anni la quale aveva avuto scatti mioclonici delle braccia ed attacchi epilettici generalizzati già dall'età di 37 anni. All'età di 47 anni, era diventata moderatamente demente. La debolezza muscolare e l'atassia non erano apparenti. La scansione CT del cervello rivelò calcificazione del gangli basali ed atrofia bilaterale dei lobi occipitali. All'età di 55 anni, diventò cieca dopo un episodio di attacco epilettico generalizzato, e dopo il quale fu costretta a letto e gravemente demente; il fenotipo suggerì episodi di simil-ictus coerente con la sindrome MELAS.

Melone ed altri (2004) riportarono di un uomo di 20 anni colpito improvvisamente da  attacchi di emicrania e vomito, seguita da emiparesi sinistra e da emianopia omolaterale. Sopravvennero anche attacchi epilettici. Il quadro clinico era coerente con la sindrome MELAS. All'età di 25 anni, sviluppò miocloni e atassia, suggerendo la progressione ad una sindrome MERRF. Sua madre aveva mostrato episodi similari di simil-ictus e morì all'età di 36 anni. La biopsia muscolare del probando mostrava anormale proliferazione mitocondriale e fibre COX negative. Le analisi genetiche identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTH (590040.0003).

Mancuso ed altri (2004) riportarono di una donna italiana la quali ebbe attacchi di panico sin all'età di 11 anni. Nei suoi vent'anni, sviluppò emicranie e miocloni progressivi agli arti. Nei suoi trent'anni, manifestò intolleranza all'esercizio, perdita di equilibrio, e problemi di memoria, e successivamente sviluppò perdita neurosensoria bilaterale dell'udito e lieve deficit cognitivo. Altre caratteristiche includevano una bassa statura, pes cavus, atassia, e lieve oftalmoparesi. La biopsia del muscolo scheletrico mostrava molte fibre COX negative e fibre rosse sfilacciate. Le analisi genetiche identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTF (590070.0002).

RIFERIMENTI

1. Bindoff, L. A.; Desnuelle, C.; Birch-Machin, M. A.; Pellissier, J.-F.; Serratrice, G.; Dravet, C.; Bureau, M.; Howell, N.; Turnbull, D. M. :

 Uno studio cinico, biochimico e molecolare sui molteplici difetti della catena respiratoria mitocondriale in una encefalopatia mitocondriale (MERRF). J. Neurol. Sci. 102: 17-24, 1991.
PubMed ID : 1649912

2. Chomyn, A.; Meola, G.; Bresolin, N.; Lai, S. T.; Scarlato, G.; Attardi, G. :

Trasferimento genetico in vitro di una proteina di sintesi e dei difetti respiratori in cellule prive di DNA mitocondriale con i mitocondri di paziente miopatico. Molec. Cell. Biol. 11: 2236-2244, 1991.
PubMed ID : 1848674

3. Fukuhara, N.; Tokiguchi, S.; Shirakawa, K.; Tsubaki, T. :

Epilessia mioclonica associata con fibre rosse sfilacciate (anormalità mitocondriale): entità malattia o una sindrome? Studi ai microscopi ottico ed elettronico di due casi e una revisione della letteratura. J. Neurol. Sci. 47: 117-133, 1980.
PubMed ID : 6774061

4. Mancuso, M.; Filosto, M.; Mootha, V. K.; Rocchi, A.; Pistolesi, S.; Murri, L.; DiMauro, S.; Siciliano, G. :

Una nuova mutazione mitocondriale tRNA-fe causa la sindrome MERRF. Neurology 62: 2119-2121, 2004.
PubMed ID : 15184630

5. Matsuoka, T.; Goto, Y.; Yoneda, M.; Nonaka, I. :

Istiopatologia muscolare nella epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF). J. Neurol. Sci. 106: 193-198, 1991.
PubMed ID : 1666407

6. Melone, M. A. B.; Tessa, A.; Petrini, S.; Lus, G.; Sampaolo, S.; di Fede, G.; Santorelli, F. M.; Cotrufo, R. :

Scoperta una nuova mutazione del DNA mitocondriale (G12147A) in un fenotipo MELAS/MERFF. Arch. Neurol. 61: 269-272, 2004.
PubMed ID : 14967777

7. Nakamura, M.; Nakano, S.; Gato, Y.-i.; Ozawa, M.; Nagahama, Y.; Fukuyama, H.; Akiguchi, I.; Kaji, R.; Kimura, J. :

Una nuova mutazione puntiforme nel gene mitocondriale per la tRNA (ser(UCN)) scoperta in una famiglia con sindromi MERRF/MELAS sovrapposte. Biochem. Biophys. Res. Commun. 214: 86-93, 1995.
PubMed ID : 7669057

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Miopatia mitocondriale ereditata maternalmente ed epilessia mioclonica. Ann. Neurol. 17: 228-237, 1985.
PubMed ID : 3922281

9. Shoffner, J. M.; Lott, M. T.; Lezza, A. M. S.; Seibel, P.; Ballinger, S. W.; Wallace, D. C. :

La malattia epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) è associata con una mutazione del DNA mitocondriale tRNA-lis. Cell 61: 931-937, 1990.
PubMed ID : 2112427

10. Shoffner, J. M.; Wallace, D. C. :

Genetiche mitocondriali: principi e pratica. (Editorial) Am. J. Hum. Genet. 51: 1179-1186, 1992.
PubMed ID : 1463005

11. Wallace, D. C.; Zheng, X.; Lott, M. T.; Shoffner, J. M.; Hodge, J. A.; Kelley, R. I.; Epstein, C. M.; Hopkins, L. C. :

Encefalomiopatia mitocondriale familiare (MERRF): caratterizzazione genetica, patofisiologica, e biochimica di una malattia del DNA mitocondriale. Cell 55: 601-610, 1988.
PubMed ID : 3180221

12. Zeviani, M.; Muntoni, F.; Savarese, N.; Serra, G.; Tiranti, V.; Carrara, F.; Mariotti, C.; DiDonato, S. :

Sindromi MERRF/MELAS sovrapposte associate con una nuova mutazione puntiforme del gene tRNA-lis del DNA. Europ. J. Hum. Genet. 1: 80-87, 1993.
PubMed ID : 8069654

COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 27 giugno 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 31 gennaio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 giugno 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 7 gennaio 1998

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 24 settembre 1992

REVISIONI

wwang : 19 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
ckniffin : 27 giugno 2005
ckniffin : 31 gennaio 2005
tkritzer : 3 giugno 2004
ckniffin : 3 giugno 2004
ckniffin : 2 giugno 2004
terry : 29 aprile 1999
alopez : 28 settembre 1998
terry : 7 gennaio 1998
mimman : 8 febbraio 1996
mimadm : 18 aprile 1994
carol : 18 ottobre 1993
carol : 14 ottobre 1993
carol : 5 aprile 1993
carol : 2 marzo 1993
carol : 27 gennaio 1993

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