Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
MIOPATIA MITOCONDRIALE, ENCEFALOPATIA, ACIDOSI LATTICA, ED EPISODI DI SIMIL-ICTUS; MELAS
Altre denominazioni e acronimi
SINDROME MELAS
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) perché la sindrome MELAS può essere causata da mutazioni in
diversi geni, includendo MTTL1 (590050),
MTTQ (590030),
MTTH (590040),
MTTK (590060),
MTTS1 (590080),
MTND1 (516000),
MTND5 (516005),
MTND6 (516006),
e MTTS2 (590085).
DESCRIZIONE
La sindrome MELAS, comprendente miopatia
mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ed
episodi di simil-ictus, è una malattia mitocondriale geneticamente eterogenea con un variabile
fenotipo clinico. La malattia è accompagnata da
caratteristico coinvolgimento del sistema nervoso centrale, includendo attacchi epilettici, emiparesi, emianopsia, cecità corticale, e
vomito episodico (Pavlakis
ed altri, 1984;
Montagna ed altri, 1988).
Altre encefalomiopatie mitocondriali includono la
sindrome di Leigh (LS;
256000), la sindrome di Kearns-Sayre (KSS;
530000), la sindrome MERRF (545000),
e l'atrofia ottica di Leber (535000).
CARATTERISTICHE CLINICHE
Goto ed altri (1992) studiarono la MELAS in 21
maschi e 19 femmine per caratterizzare le
caratteristiche cliniche e biochimiche ed i ritrovamenti delle biopsie muscolari correlati alla transizione 3243A-G nel gene MTTL1 (590050.0001).
Il sintomo maggiormente frequente era cefalea improvvisa episodica con vomito e convulsioni, la quale nell'80%
dei casi colpiva pazienti fra i 5 ed i 15 anni di
età. Essi
dimostrarono la presenza della mutazione del mtDNA in 32 dei 40
pazienti ma conclusero che non c'erano differenze patologiche o cliniche fra i pazienti con o senza
la mutazione.
Latkany ed altri (1999) riportarono i ritrovamenti oculari in 4 famiglia
con membri con la sindrome MELAS
causata dalla mutazione 3243A-G del MTTL1 (590050.0001).
I ritrovamenti includevano oftalmoplegia, sordità neurosensoria, ridotta
ampiezza fotopica e scotopica
delle onde b dell'elettroretinogramma, miopatia, ed
atrofia dei pimenti epiteliali della macula retinica.
De Quick ed altri (1991) descrissero in un
dettagliato lavoro la sindrome
MELAS in 2 sorelle,
includendo biopsia muscolare, che era normale nella madre
ma nel padre mostrava alla EMG un modello miopatico e
fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare. Non
fu chiaro
se si trattava di coincidenza o di vera trasmissione dal padre .
In un caso sporadico di sindrome MELAS,
Ravn ed altri (2001) identificarono a mutazione
eteroplasmica nel gene ND6 (14453G-A;
516006.0005). La paziente era una ragazza di 7
anni con normale sviluppo fino all'età di 2 anni.
Fra i 2 ed i 3 anni di età, ebbe episodi di vomito
seguiti da acidosi chetotica. Lei sviluppò epilessia
mioclonica, debolezza generale, e atassia con
intermittente distonia. Alla scansione con risonanza magnetica
mostrava ipoplasia cerebellare e infartazioni
multiple in entrambi gli emisferi. Una biopsia
muscolare rivelò miopatia con accumulo lipidico con
mitocondri normali alla
microscopia elettronica. La
paziente sviluppò episodi di letargia, acidosi
lattica, e uniparesi alternanti. L'esaminazione oftalmologica non rivelò segni di atrofia del
nervo ottico ma l'abolizione dei potenziali visivi evocati (VEP).
La madre era sana e senza storia di malattia
mitocondriale. L'analisi degli enzimi mitocondriali nella
paziente mostrava una diminuita attività del complesso
I nei muscoli. Il sequenziamento dell'intero mtDNA, eccetto
parti della ansa D, rivelarono eteroplasmia per la mutazione 14453G-A
nel 82% del mtDNA nei
muscoli ed il 78% nel sangue della paziente . Le mutazioni non vennero
trovate nel sangue del madre e nemmeno in 50 controlli sani.
Oltre alla mutazione 14453G-A,
Ravn ed altri (2001) identificarono 2 altre
mutazioni omoplasmiche nel mtDNA della loro paziente,
5628T-C nel gene MTTA (590000)
e 13535A-G nel gene MTND5 (516005),
le quali potrebbero aver contribuito al decremento osservato
nella attività del complesso I ed al grave
fenotipo del paziente.
Bataillard ed altri (2001) riportarono un caso atipico di sindrome MELAS associato con una
mutazione 4332G-A nel gene MTTQ (590030.0003).
La paziente era una donna di 47 anni con sordità neurosensoria sino dai 20 anni, la quale presentava
un ictus acuto in assenza di malattia cardiovascolare. Sebbene la tarda insorgenza ed
alcuni ritrovamenti neuroradiografici erano atipici per la MELAS,
c'erano estese calcificazioni dei gangli basali e
l'attività COX
muscolare era diminuita con fibre gravemente carenti. La mutazione 4332G-A era
presente nell'81% delle molecole del mtDNA de muscoli della paziente, ed
assente dal suo mtDNA del sangue e delle cellule cutanee. La mutazione non venne trovata
nel mtDNA
delle cellule del sangue di sua madre e di suo fratello o
nei 300 controlli. Gli autori enfatizzarono l'eterogeneità
genetica della sindrome MELAS.
In numerosi membri colpiti di 3 generazioni
di sardi affini con una
sindrome ereditata maternalmente e caratterizzata da caratteristiche di
entrambe MERRF e MELAS,
Zeviani ed altri (1993) identificarono una mutazione nel gene MTTK (590060.0002).
L'ammontare relativo di mtDNA mutante nei muscoli
era correlato con la gravità della presentazione clinica. Le caratteristiche cliniche includevano epilessia
mioclonica, sordità neurale, atassia, ed episodi di
simil-ictus.
In una madre e figlia con sindromi MERFF/MELAS sovrapposte,
Nakamura ed altri (1995) identificarono una mutazione eteroplasmica nel gene MTTS1 (590080.0001).
Il probando nei loro studi era una donna di 26 anni mentalmente ritardata che aveva avuto attacchi epilettici già
dall'età di 15 anni. All'età di 20 anni,
sviluppò chiari sintomi della sindrome MERRF, includendo
attacchi epilettici mioclonici, attacchi epilettici tonico-clonici generalizzati, e
disturbi uditivi parossistici. Lei mostrava anche
deteriorazioni mentali, atrofia muscolare debolezza, ed
atassia troncale. I livelli del lattato erano
elevati sia nel sangue
che nel fluido cerebrospinale. La scansione CT del cervello mostrava atrofia cerebrale e calcificazione bilaterale del gangli basali. La biopsia muscolare
mostrava molte fibre rosse sfilacciate e mitocondri anormali con creste concentriche. La madre era una donna di 55 anni
la quale aveva avuto scatti mioclonici delle braccia ed
attacchi epilettici generalizzati già dall'età di 37
anni. All'età di 47 anni, era diventata moderatamente demente. La debolezza muscolare e
l'atassia non erano
apparenti. La scansione CT del cervello rivelò
calcificazione del gangli basali ed atrofia bilaterale
dei
lobi occipitali. All'età di 55 anni, diventò cieca dopo un episodio di attacco epilettico generalizzato, e dopo
di esso fu
costretta a letto e
gravemente demente; il fenotipo suggerì episodi di
simil-ictus coerenti con la sindrome MELAS.
Melone ed altri (2004) riportarono di un uomo di 20 anni
colpito improvvisamente da attacchi di emicrania e
vomito, seguita da emiparesi sinistra e da emianopia omolaterale. Sopravvennero anche attacchi epilettici. Il quadro clinico era coerente con la sindrome MELAS.
All'età di 25 anni, sviluppò miocloni e
atassia, suggerendo una sindrome MERRF. Sua madre aveva mostrato episodi similari di simil-ictus ed era morta
all'età di 36 anni. La biopsia muscolare del probando
mostrava anormale proliferazione mitocondriale e
fibre COX negative. Le analisi genetiche identificarono
una mutazione eteroplasmica nel gene MTTH (590040.0003).
Kirby ed altri (2004) riportarono di 3 pazienti non
imparentati con la sindrome MELAS nei quali la
comune mutazione 3243A-G del gene MTTL1 (590050.0001)
non poté essere trovata, ma che esprimevano una
specifica carenza di attività del complesso I in
entrambi muscoli scheletrici e culture di
fibroblasti. Il sequenziamento mirato dei geni
mitocondriali del tRNA e MTND mostrava che ogni
paziente era portatore di una differente mutazione nel
gene MTND1 per una
subunità del complesso I (590050.0012-590050.0014,
rispettivamente).
Kisanuki ed altri (2006) identificarono la
comune mutazione 3243A-G in un uomo di 50 anni con
insorgenza di cefalee ed attacchi epilettici
associati con lesioni bitemporali identificati con la MRI
del cervello. Altre caratteristiche cliniche
includevano long-standing thin habitus, sordità, e
diabete. Gli autori notarono la tarda insorgenza dei classici sintomi MELAS in questo paziente e suggerirono
un basso carico mutazionale mitocondriale nel cervello.
Kaufmann ed altri (2006) trovarono che 23 (77%)
dei
30 pazienti MELAS in una gamma di età da 10 ai 60 anni
aveva anormali misure di conduzione dei nervi
periferici.
Tutti i pazienti avevano la comune mutazione 3243A-G
di MTTL1 (590050.0001).
Sebbene solo 15 (50%) aveva chiari sintomi clinici
di neuropatia periferica come mancanza di equilibrio,
parestesie, e intorpidimento, pressoché tutti (29 di 30)
avevano ritrovamenti anormali agli esami neurologici,
includendo l'esame dei riflessi, l'esame sensorio, l'esame della forza dei muscoli distali, e andatura. Gli esami di conduzione nervosa mostravano anomalie sensorie pure in
10 pazienti, anomalie motorie pure in 5, ed un modello misto in 8. Dodici pazienti avevano neuropatia assonale, 4 demielinizzante, e 7 mista. Le estremità inferiori erano più comunemente colpite (19
di 23) che
le estremità superiori. Dodici pazienti con studi di conduzione anormali avevano
sia anormali livelli di glucosio a digiuno che aumentati
livelli di tirotropina.
Kaufmann ed altri (2006) conclusero che le
anormalità nei
nervi periferici in pazienti con la MELAS
sono comuni ed è probabile che riflettano l'alta domanda di energia
del sistema nervoso.
1. Bataillard, M.; Chatzoglou, E.; Rumbach,
L.; Sternberg, D.; Tournade, A.; Laforet, P.;
Jardel, C.; Maisonobe, T.; Lombes, A. :
Sindrome MELAS atipica associata con una
nuova mutazione puntiforme mitocondriale nel tRNA
per la glutamina.
Neurology 56: 405-407, 2001.
PubMed ID :
11171912
2. Ciafaloni, E.; Ricci, E.; Shanske, S.;
Moraes, C. T.; Silvestri, G.; Hirano, M.;
Simonetti, S.; Angelini, C.; Donati, M. A.;
Garcia, C.; Martinuzzi, A.; Mosewich, R.;
Servidei, S.; Zammarchi, E.; Bonilla, E.;
DeVivo, D. C.; Rowland, L. P.; Schon, E. A.;
DiMauro, S. :
MELAS: caratteristiche cliniche,
biochimica, e genetica molecolare.
Ann. Neurol.
31: 391-398, 1992.
PubMed ID :
1586140
3. Danks, R. A.; Cummins, J. T.; Dorevitch,
M.; Byrne, E. :
Miopatia mitocondriale, encefalopatia,
acidosi lattica ed episodi di simil-ictus
(MELAS): insorgenza nell'adolescenza con grave
edema cerebrale. Aust. New Zeal. J. Med.
18: 69-72, 1988.
PubMed ID :
3395302
4. De Quick, M.; Lammens, M.; Dom, R.;
Carton, H. :
MELAS: una famiglia con ereditarietà paterna.
Ann. Neurol. 29:
456-457, 1991.
PubMed ID :
1929218
Una specificUna mutazione puntiforme nel
genoma mitocondriale di caucasici con la MELAS.
Hum. Genet. 88: 233-236, 1991.
PubMed ID :
1684568
6. Goto, Y.; Horai, S.; Matsuoka, T.; Koga,
Y.; Nihei, K.; Kobayashi, M.; Nonaka, I. :
Miopatia mitocondriale, encefalopatia,
acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus
(MELAS): uno studio correlativo delle caratteristiche
cliniche e della mutazione del DNA mitocondriale.
Neurology 42: 545-550, 1992.
PubMed ID :
1549215
Una mutazione nel gene per la tRNA-leu (UUR)
associato con il sottogruppo MELAS delle encefalomiopatie mitocondriali.
Nature 348: 651-653, 1990.
PubMed ID :
2102678
Una nuova mutazione del mtDNA associato con
la miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi
lattica ed episodi di simil-ictus (MELAS).
Biochim. Biophys. Acta 1097: 238-240,
1991.
PubMed ID :
1932147
9. Kaufmann, P.; Pascual, J. M.; Anziska,
Y.; Gooch, C. L.; Engelstad, K.; Jhung, S.;
DiMauro, S.; De Vivo, D. C. :
Anormalità nella conduzione nervosa in pazienti
con la MELAS e la mutazione A3243G. Arch. Neurol. 63: 746-748, 2006.
PubMed ID :
16682545
10. Kirby, D. M.; McFarland, R.; Ohtake, A.;
Dunning, C.; Ryan, M. T.; Wilson, C.;
Ketteridge, D.; Turnbull, D. M.; Thorburn, D.
R.; Taylor, R. W. :
Mutazioni del gene mitocondriale ND1 come
una causa della MELAS. J. Med. Genet.
41: 784-789, 2004.
PubMed ID :
15466014
11. Kisanuki, Y. Y.; Gruis, K. L.; Smith, T.
L.; Brown, D. L. :
Miopatia mitocondriale a tarda insorgenza,
encefalopatia, acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus con lesioni bitemporali.
Arch.
Neurol. 63: 1200-1201, 2006.
PubMed ID :
16908753
12. Kobayashi, Y.; Momoi, M. Y.; Tominaga,
K.; Momoi, T.; Nihei, K.; Yanagisawa, M.;
Kagawa, Y.; Ohta, S. :
Una mutazione puntiforme nel gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR) nella MELAS (miopatia
mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica ed episodi di simil-ictus).
Biochem.
Biophys. Res. Commun. 173: 816-822, 1990.
PubMed ID :
2268345
13. Kobayashi, Y.; Momoi, M. Y.; Tominaga,
K.; Shimoizumi, H.; Nihei, K.; Yanagisawa, M.;
Kagawa, Y.; Ohta, S. :
Difetti respiratori nelle cellule sono
causati da una singola mutazione puntiforme nel
gene mitocondriale per la tRNA-leu (UUR) nella miopatia
mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus (MELAS).
Am. J. Hum.
Genet.
49: 590-599, 1991.
PubMed ID :
1715668
14. Latkany, P.; Ciulla, T. A.; Cucchillo,
P.; Malkoff, M. D. :
Maculopatia mitocondriale: atrofia
a carta geografica della macula nella MELAS associata
alla mutazione puntiforme del DNA mitocondriale A
con G
3243. Am. J. Ophthal. 128: 112-114, 1999.
PubMed ID :
10482110
15. Lertrit, P.; Noer, A. S.; Jean-Francois,
M. J. B.; Kapsa, R.; Dennett, X.; Thyagarajan,
D.; Lethlean, K.; Byrne, E.; Marzuki, S. :
Una nuova mutazione correlata alla
sindrome MELAS encefalopatia
mitocondriale acidosi lattica ed episodi di
simil-ictus colpisce la subunità ND4 del del complesso I respiratorio.
Am. J. Hum. Genet. 51: 457-468, 1992.
PubMed ID :
1323207
16. Melone, M. A. B.; Tessa, A.; Petrini,
S.; Lus, G.; Sampaolo, S.; di Fede, G.;
Santorelli, F. M.; Cotrufo, R. :
Scoperta di una nuova mutazione del DNA mitocondriale (G12147A) in un fenotipo MELAS/MERFF.
Arch. Neurol. 61: 269-272, 2004.
PubMed ID :
14967777
17. Montagna, P.; Gallassi, R.; Medori, R.;
Govoni, E.; Zeviani, M.; Di Mauro, S.; Lugaresi,
E.; Andermann, F. :
Sindrome MELAS: cefalea caratteristica
e caratteristiche di epilessia e trasmissione materna.
Neurology 38:
751-754, 1988.
PubMed ID :
3362373
18. Moraes, C. T.; Ricci, E.;
Bonilla, E.; DiMauro, S.; Schon, E. A. :
Mutazione del tRNA-leu(UUR)
mitocondriale nella encefalomiopatia
mitocondriale, acidosi lattica, ed episodi di
simil-ictus (MELAS): correlazioni genetiche,
biochimiche, e morfologiche nei muscoli
scheletrici. Am.
J. Hum. Genet.
50: 934-949, 1992.
PubMed ID :
1315123
19. Mosewich, R. K.; Donat, J. R.; DiMauro,
S.; Ciafaloni, E.; Shanske, S.; Erasmus, M.;
George, D. :
La sindrome della encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus che si presentava senza ictus.
Arch. Neurol. 50: 275-278, 1993.
PubMed ID :
8442706
20. Nakamura, M.; Nakano, S.; Gato, Y.-i.;
Ozawa, M.; Nagahama, Y.; Fukuyama, H.; Akiguchi,
I.; Kaji, R.; Kimura, J. :
Una nuova mutazione puntiforme nel gene
mitocondriale per la tRNA (ser(UCN)) scoperta in
una famiglia con sindromi MERRF/MELAS sovrapposte.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 214:
86-93, 1995.
PubMed ID :
7669057
21. Pavlakis, S. G.; Phillips, P. C.;
DiMauro, S.; De Vivo, D. C.; Rowland, L. P. :
Miopatia mitocondriale, encefalopatia,
acidosi lattica, ed episodi di simil-ictus: una distinta sindrome clinica.
Ann.
Neurol. 16: 481-488, 1984.
PubMed ID :
6093682
22. Ravn, K.; Wibrand, F.; Hansen, F. J.;
Horn, N.; Rosenberg, T.; Schwartz, M. :
Una mutazione del mtDNA, 14453G-A, nella
subunità 6 della NADH
deidrogenasi associata con una grave
sindrome MELAS. Europ. J. Hum. Genet.
9: 805-809, 2001.
PubMed ID :
11781695
23. Yoneda, M.; Chomyn, A.;
Martinuzzi, A.; Hurko, O.; Attardi, G. :
Marcato vantaggio
riproduttivo nei portatori di una mutazione
puntiforme nel mtDNA umano che causa la
encefalomiopatia MELAS. Proc. Nat. Acad. Sci.
89: 11164-11168, 1992.
PubMed ID :
1454794
24. Zeviani, M.; Muntoni, F.; Savarese, N.;
Serra, G.; Tiranti, V.; Carrara, F.; Mariotti,
C.; DiDonato, S. :
Sindromi MERRF/MELAS sovrapposte
associate con una nuova mutazione puntiforme del
gene tRNA-lis del DNA.
Europ. J. Hum. Genet.
1: 80-87, 1993.
PubMed ID :
8069654
COLLABORATORI
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 8 novembre
2006
Victor A. McKusick - aggiornamento : 24 febbraio 2005
Jane Kelly - aggiornamento : 12 gennaio 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 2 giugno 2004
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 15 agosto 2002
Michael B. Petersen - aggiornamento : 8 luglio 2002
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 24 settembre 1992
REVISIONI
carol : 27 giugno 2007
wwang : 19 febbraio 2007
ckniffin : 15 febbraio 2007
wwang : 9 novembre 2006
ckniffin : 8 novembre 2006
wwang : 11 luglio 2005
ckniffin : 30 giugno 2005
terry : 30 marzo 2005
tkritzer : 24 febbraio 2005
tkritzer : 12 gennaio 2005
tkritzer : 15 ottobre 2004
tkritzer : 3 giugno 2004
ckniffin : 3 giugno 2004
ckniffin : 2 giugno 2004
carol : 23 agosto 2002
ckniffin : 15 agosto 2002
mgross : 8 luglio 2002
alopez : 26 luglio 1999
alopez : 23 luglio 1997
mark : 25 settembre 1996
mimman : 8 febbraio 1996
pfoster : 27 aprile 1994
carol : 26 maggio 1993
carol : 17 maggio 1993
carol : 28 aprile 1993
carol : 2 marzo 1993
carol : 1 marzo 1993
