Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
La LHON si presenta nel mezzo della vita come
perdita di visione centrale acuta o subacuta portante a scotoma centrale e
cecità. La malattia è stata associata con molte mutazioni missenso nel mtDNA che possono agire
autonomamente o in associazione con altre per causare la malattia. La 18 varianti alleliche
sono MTND6*LDYT14459A (516006.0002);
MTND4*LHON11778A (516003.0001);
MTND1*LHON3460A (516000.0001);
MTND6*LHON14484C (516006.0001);
MTCYB*LHON15257A (516020.0001);
MTCO3*LHON9438A (516050.0001);
MTCO3*LHON9804A (516050.0002);
MTND5*LHON13730A (516005.0002);
MTND1*LHON4160C (516000.0002);
MTND2*LHON5244A (516001.0002);
MTCOI*LHON7444A (516030.0001);
MTND1*LHON3394C (516000.0004);
MTND5*LHON13708A (516005.0001);
MTCYB*LHON15812A (516020.0002);
MTND2*LHON4917G (516001.0001);
MTND1*LHON4216C (516000.0003);
MTND1*LHON4136G (516000.0002);
MTATP6*LHON9101C (516060.0003);
e MTND4L*LHON10663C (516004.0002).
Le prime 17 di questi varianti sono riassunte nella
tabella M1, MIM12.
Come misero in evidenza
Riordan-Eva e Harding (1995), sebbene la pletora delle mutazioni del mtDNA
identificate nelle
famiglie con la LHON avevano prodotto confusione riguardo alla significanza
patogenica di ogni mutazione, è stato stabilito che le 3 mutazioni primarie
alle paia di basi 11778, 3460, e 14484 sono presenti in
almeno il 90% di famiglie. La correlazione fra la mutazione 14484T-C ed una
prognosi buona della visione fornisce
non solo speranza per pazienti colpiti, ma anche un approccio per ulteriori ricerche
sulla patogenesi
della LHON.
CARATTERISTICHE CLINICHE
I pazienti con la LHON presentano nella mezza età, perdita di visione centrale, acuta o subacuta, indolore, portante a scotoma centrale.
L'esaminazione neurooftalmologica
comunemente rivela telangettasia peripapillaria,
microangiopatia, pseudoedema discale, e tortuosità vascolare; queste caratteristiche si osservano
nel
58% dei pazienti con la mutazione alla coppia di nucleotidi 11778 ed occasionalmente nei loro
parenti materni asintomatici. L'età media dell'insorgenza è stata variamente riportata dai 27
ai 34 anni con una gamma da 1 a 70 anni. Gli occhi possono essere colpiti
simultaneamente o non, con una media
di intervallo fra i sintomi nei due occhi di circa 2
mesi. La progressione in ogni occhio può andare dall'improvvisa e completa perdita di visione ad
un progressivo declino in 2 anni, con una media del tempo di progressione di circa
3,7 mesi. L'acuità visiva finale può andare da
20/50 all'assenza di percezione luminosa, con le mutazioni meno gravi (vedere tabella M1, MIM12)
aventi esiti meno
estremi. Perciò, i pazienti con np
11778, i più gravemente danneggiati, potranno non avere percezione luminosa, i
pazienti np 3460 più gravi potranno mantenere la percezione luminosa, i pazienti np
15257 gravi
percepiranno il movimento della mano, ed i pazienti np 14484 gravi
saranno in grado di contare le dita. La probabilità del recupero visivo varia anche in relazione
alla mutazione, solo il 4% dei pazienti con np 11778 mostrano
un recupero con una media di 36 mesi dopo l'insorgenza; il 22% dei pazienti con np 3460 recuperano dopo 68 mesi;
il 28% dei pazienti con np 15257 recuperano dopo 16 mesi; ed il 37% dei
pazienti np 14484 recuperano dopo 16 mesi (Newman,
1993;
Newman ed altri, 1991;
Johns ed altri, 1993).
Cullom ed altri (1993) trovarono che 2 dei 12
pazienti con una precedente diagnosi di ambliopia da
tabacco ed alcol, basata sulla classica
presentazione clinica, risultarono positivi per le
mutazioni LHON conosciute, uno per la mutazione 11778 e uno
per la mutazione 3460. Il fatto che solo alcuni
pazienti che abusano di tabacco e alcol sviluppino neuropatia ottica ha suggerito
la presenza di un elemento di suscettibilità individuale (Carroll,
1944).
Cullom ed altri (1993) proposero che
suscettibilità potesse essere il risultato di una mutazione mitocondriale
associata alla LHON.
Sadun ed altri (2004) riportarono di ritrovamenti oftalmologici in 192 occhi
di 96 individui maternalmente correlati da una linea ereditaria brasiliana di 7 generazioni con la
mutazione LHON 11778 ed aplogruppo J. Le risultanze dimostrarono una significante
influenza dei fattori ambientali di rischio,
particolarmente fumo, per lo svilupparsi della LHON e per la gravità della sua espressione clinica. Comunque,
il fumo
non è correlato con le anormalità subcliniche
scoperte nei portatori. Ancor più, le anormalità subcliniche erano equamente distribuite fra maschi
e femmine.
Mann ed altri (2000) riportarono di una flebite retinica periferica in un paziente con la LHON
e la mutazione 11778. Oltre alla perdita bilaterale di visione centrale associata con cefalea, il paziente aveva vitrite, vascolite, e neurite ottica.
Inizialmente pensarono avesse la sclerosi multipla, ma
gli esami di laboratorio non supportarono questa
diagnosi o ogni altra causa di vascolite. Gli
autori conclusero che il loro rapporto supportava la teoria che la LHON sia una neuroretinopatia con un largo
spettro di fenotipi genotipo-specifici.
Sadun ed altri (2000) investigarono lo spettro delle fibre nervose nei nervi ottici
di 2 pazienti con la LHON. La deplezione totale delle fibre del nervo ottico
variava dal 95 al 99%. Le microscopie ottica ed elettronica
rivelarono la perdita preferenziale degli assoni più sottili
corrispondenti alle cellule P, le cellule più piccole dei gangli retinici. Gli autori conclusero che la
perdita di cellule P possa spiegare le caratteristiche cliniche della discromatopsia,
dello scotoma centrale,
e la preservazione della risposta pupillare allo stimolo luminoso in pazienti con la LHON.
In una revisione degli aspetti clinici e della genetica molecolare della LHON,
Huoponen (2001) misero in evidenza che la
microangiopatia peripapillaria è presente al inizio e scompare con il progredire della malattia verso gli stadi finali.
Newman-Toker ed altri (2003) riportarono di 2
pazienti con la LHON i quali svilupparono susseguenti peggioramenti dell'acuità visiva o costrizione del campo visivo numerosi anni dopo
l'insorgenza. Una paziente, che presentava all'età di 17 anni 20/400
di acuità in ogni occhio, aveva inoltre, perdita indolore di campo visivo 8 anni
dopo; le acuità visive finali
erano la percezione di luminosa nell'occhio destro e la conta delle dita ad 1
metro per quello sinistro. Un esame del sangue mostrava
che aveva la mutazione 11778 del mtDNA. Un altro
paziente perse la visione all'età di 35 anni in 1 occhio. L'acuità visiva a 20/200 nel primo occhio migliorava
in 6
mesi a 20/40. Un anno dopo, l'acuità visiva nel secondo occhio si deteriorava a livello di percezione del movimento della mano. Un mese dopo, il primo occhio
si deteriorava a 20/400. Il paziente aveva un lento
miglioramento in ogni occhio per una decade a 20/30 nel destro e 20/100 nel sinistro. All'età di 78
anni, le acuità calarono a 20/800 in ogni occhio. Un esame del sangue rivelò
la mutazione 14484T-C del mtDNA.
Sebbene la MRI del cervello e delle orbite siano tipicamente
normale in pazienti con la LHON,
Phillips ed altri (2003) descrissero 2 pazienti
con la LHON nei quali una MRI rivelava un anormale
ingrossamento del nervi ottici o
ingrandimento del chiasma.
Barboni ed altri (2005) usarono la tomografia a coerenza ottica (OCT) per lo studio
dello spessore dei piani delle fibre nervose retiniche
(RNFL) in pazienti con la LHON. Sulla base dei dati della OCT, gli RNFL erano ispessiti nella prima LHON
(ELHON, quando la durata della malattia era inferiore ai 6 mesi) e gravemente assotigliati
nella LHON atrofica
(ALHON, quando la durata era superiore ai 6 mesi). Era probabile che gli RNFL
fossero parzialmente preservati nella ALHON
con recupero visivo. Le fibre temporali
(fascio papillomaculare) erano le prime e le più gravemente
colpite; le fibre nasali sembrano essere parzialmente
risparmiate nella malattia avanzata.
Savini ed altri (2005) studiarono lo spessore dei RNFL, con le misurazioni
con OCT, in
portatori di mutazioni LHON non colpiti. Essi trovarono un ispessimento delle
fibre temporali dei RNFL in tutti i sottogruppi dei portatori non colpiti. Queste differenze raggiungevano significanza statistica
nei pazienti
portatori della mutazione 11778, mentre venne trovata solo una tendenza in coloro con la mutazione 3460.
Savini ed altri (2005) conclusero che i loro ritrovamenti fornivano la prima evidenza indicante il preferenziale coinvolgimento del fascio papillomaculare
nella LHON subclinica e che i maschi avevano un più
diffuso coinvolgimento che le femmine.
Passando in rassegna i ritrovamenti di
Barboni ed altri (2005) e
Savini ed altri (2005),
Kerrison (2005) concluse che la LHON non
è necessariamente una malattia monofasica ma può manifestare una fase latente con ispessimento assonale e funzione visiva normale che
potrebbe precedere
una perdita di visione clinicamente significativa, una fase acuta di danneggiamento assonale
con perdita di funzione visiva clinicamente significativa, ed una fase cronica
con miglioramento spontaneo della visione in alcuni individui e ridotta
probabilità di ricadute.
Ventura ed altri (2007) investigarono le perdite cromatiche in portatori asintomatici della mutazione LHON 11778G-A. Il 65% dei portatori aveva
soglie anormali del protano e/o del deutano; alcuni di quelli
con le soglie più alte avevano anche soglie elevate del tritano (13%). I portatori
maschi avevano una perdita di visione dei colori con il modello rosso-verde di discromatopsia
tipico dei pazienti colpiti con la LHON, il quale
includeva pure l'innalzamento delle soglie del tritano.
Questo danneggiamento predominantemente parvocellulare (rosso-verde)
era compatibile con l'istiopatologia della LHON, la quale colpisce prevalentemente
il fascio papillomaculare. In contrasto con le perdite dei maschi, le perdite
nelle femmine
erano meno frequenti e meno gravi. Nelle perdite più gravi, le donne avevano casi di
difetto diffuso.
Ventura ed altri (2007) suggerirono che il fattore ormonale può essere di grande importanza nella patofisiologia della LHON.
ALTRE CARATTERISTICHE
E' stato riportato che i pazienti con la LHON ed loro parenti materni manifestano
una gamma di
sintomi secondari.
In alcune famiglie sono stati notati difetti di conduzione cardiaca. Fra i pazienti finnici
sono comuni sindromi da preeccitazione includendo
la Wolff-Parkinson-White e la Bassan-Ganong-Levine (Nikoskelainen
ed altri, 1985). Il prolungamento del corretto intervallo QT era stato osservato
anche in una famiglia afroamericana con la mutazione np 11778 (Ortiz
ed altri, 1993). Sono stati descritti vari problemi neurologici minori includendo riflessi
alterati, atassia, e
neuropatia sensoria come pure
anomalie scheletriche. Molto interessante, la mutazione np 11778 è stata anche associata con
la sclerosi multipla in alcune famiglie (Harding
ed altri, 1992;
Newman ed altri, 1991). In studi su 35
famiglie giapponesi con la LHON,
Mashima ed altri (1996) trovarono che, come nelle famiglie finniche, vennero
trovate relativamente comunemente le sindromi da preeccitazione,
la sindrome Wolff-Parkinson-White e la sindrome Bassan-Ganong-Levine, essendo
viste in 5 su 63 individui (8%) con mutazioni del mtDNA.
Nikoskelainen ed altri (1985) aveva trovato la sindrome da preeccitazione in 14
dei 163 finni (9%) con mutazioni
del DNA mitocondriale.
Mentre la perdita di visione è la primaria e generalmente la sola manifestazione
clinica nella maggior parte delle linee ereditarie LHON
con le mutazioni np 11778, np 3460, np 14484, o np 15257, occasionali individui presentano
una malattia clinica molto
più grave con manifestazioni neurologiche. Il probando in 1
linea ereditaria svedese np 11778 aveva atrofia ottica all'età di 37 anni ed
una più
grave malattia neurologica all'età di 38, comprese
lesioni bilaterali del putamen alla MRI, tremore,
atassia, disfunzione della colonna posteriore del midollo spinale, distonia,
disfunzione del tratto corticospinale e rigidità extrapiramidale. La biopsia muscolare
di questo individuo rivelava un aumento dei mitocondri subsarcolemmali come pure
alcune fibre esibenti mitocondri con
inclusioni paracristalline. Questi ritrovamenti
anticipano l'ampia gamma delle presentazioni cliniche
osservate in 2 famiglie LHON con genotipi del mtDNA più deleteri: una linea ereditaria
australiana portava l'aplotipo MTND1*LHON4160C + MTND6*LHON14484C mtDNA ed una
famiglia ispanoamenricana la mutazione
MTND6*LDYT14459A (vedere tabella M1, MIM12).
La linea ereditaria australiana è omoplasmica per entrambe le
mutazioni eppure includeva individui andanti dall'asintomatico, attraverso l'atrofia ottica,
ad una grave malattia neurodegenerativa. I sintomi
più gravi si osservavano in 9 dei 56 parenti materni e
includevano cefalea, vomito, attacchi epilettici focali o generalizzati con una emiparesi che generalmente
si risolve, ed un edema cerebrale (Wallace,
1970). Non vennero trovate specifiche anomalie neuropatologiche né in 3 individui che morirono,
né in una donna che aveva recuperato una normalità clinica da adulta ma
aveva 4 bambini colpiti (Howell
ed altri, 1991). Altri sintomi neurologici in
questa famiglia includevano disartria, sordità, atassia,
tremore, disfunzione del midollo spinale, disfunzione del tratto corticospinale, e deformità scheletriche (Howell
ed altri, 1991;
Wallace, 1970). Un ramo della linea ereditaria
era portatore di una ulteriore mutazione omoplasmica del mtDNA,
MTND1*LHON4136G, e mostrava presentazioni cliniche più lieve. Si era speculato che questa seconda
mutazione possa ridurre la gravità delle mutazioni np 4160 e
np 14484 (Howell
ed altri, 1991).
La famiglia ispanoamenricana riportata da
Novotny ed altri (1986) era portatrice di un mtDNA nativo americano ed era eteroplasmica per
la mutazione
MTND6*LDYT14459A (Jun
ed altri, 1994). I parenti materni nella linea ereditaria andavano dal
normale, passando attraverso l'atrofia ottica ad insorgenza nell'età adulta,
fino alla distonia pediatrica associata con la necrosi striatale bilaterale. Una
caratteristica interessante di questa linea ereditaria è che la LHON predominava
nelle generazioni passate mentre la distonia predominava nelle generazioni più recenti. Il fenotipo associato
con la distonia e e le luminosità striatali può essere considerato
parte di uno spettro della LHON (vedere
500001).
Funalot ed altri (2002) riportarono di 3 pazienti non imparentati con la LHON
che portavano mutazioni del mtDNA alla
posizione 3460 del gene MTND1 e alle posizioni 14459 e
14484 del gene MTND6. Oltre alla perdita di visione,
ciascun paziente aveva sviluppato una complicata sindrome neurologica somigliante
alla sindrome di Leigh (256000).
Le caratteristiche includevano paralisi dello sguardo, perdita di udito, atassia spastica, atassia cerebellare, rigidità, iperriflessia,
e molteplici iperintensità nel tronco cerebrale.
Gropman ed altri (2004) riportarono di una famiglia con una mutazione omoplasmica 14459G-A del mtDNA del gene ND6 (516006.0002)
ed un largo spettro di manifestazioni cliniche. Il probando era una ragazza di 3 anni con anartria,
distonia, spasticità, e lieve encefalopatia, le sue
MRI rivelarono luminosità bilaterali, simmetriche dei gangli basali associate con
acidosi lattica cerebrale e sistemica. Suo primo cugino materno presentava una zoppia e lieve emiparesi
in linea con ritrovamenti MRI simili e con un fenotipo molto più lieve.
Gropman ed altri (2004) investigarono altri membri della famiglia con la
mutazione e trovarono sia individui sintomatici che asintomatici con
caratteristiche cliniche e di laboratorio variabili, confermando l'eterogeneità
del fenotipo delle mutazioni 14459G-A omoplasmica del mtDNA, persino dentro la stessa famiglia.
Jaros ed altri (2007) riportarono di una donna di 39 anni con grave e
complicata LHON la quale sviluppò disturbi
progressivi dell'andatura e sensori 5 anni dopo
l'insorgenza della insufficienza visiva bilaterale subacuta. I sintomi visivi includevano perdita di acuità, scotoma centrale, atrofia ottica, e nistagmo. Lei aveva inoltre
un modello piramidale simmetrico di debolezza agli arti inferiori, iperriflessia, e perdita delle
sensazioni vibratorie distali. La MRI del cervello mostrava segnali T2 alti e simmetrici nella substantia nigra, nel ponte, e
nella colonna dorsale del midollo spinale. Dopo una morte
inaspettata, l'esaminazione postmortem mostrava
perdita di mielina e attivazione dei macrofagi nella colonna posteriore del midollo spinale
superiore e neurodegenerazione
a molteplici livelli. Le analisi molecolari scoprirono una
mutazione omoplasmica 3460G-A nel sangue e nel midollo spinale. Il suo aplotipo
H del mtDNA ed il suo status HLA-DR8 non spiegavano il grave fenotipo.
CARATTERISTICHE BIOCHIMICHE
Larsson ed altri (1991) osservarono che tutte le mutazioni associate con la LHON sono state mutazioni missenso nei
polipeptidi dei complessi I, III, e IV,
suggerendo che la malattia derivi da un difetto nella catena respiratoria. Le analisi del complesso I respiratorio
di pazienti portatori della mutazione MTND4*LHON11778A suggeriscono che questo
difetto possa avvenire durante l'interazione del NADH con il complesso I nella
generazione di enzimi. Studi polarografici usando substrati collegati alla NADH rivelarono una
riduzione del 55% nel tasso della respirazione dei mitocondri dei muscoli (Larsson
ed altri, 1991) ed una riduzione del 77% nella respirazione dei mitocondri
dei linfoblasti (Majander
ed altri, 1991). Saggi diretti sulla NADH:ubichinone ossidoriduttasi nei muscoli
scheletrici (Larsson
ed altri, 1991) e mitocondri dei linfoblasti
non riuscirono ad identificare una carenza.
Studi sul complesso I in pazienti MTND1*LHON3460A hanno rivelato una marcata
carenza dell'attività del complesso I. L'attività della NADH:ubichinone ossidoriduttasi
sensibile al rotenone era ridotta di circa l'80% sia nei mitocondri dei linfoblasti (Majander
ed altri, 1991) che nei mitocondri delle piastrine (Howell
ed altri, 1991).
Una carenza del complesso I era stata osservata anche nella linea ereditaria
australiana portatrice dell'aplotipo MTND1*LHON4160C +
MTND6*LHON14484C mtDNA. Analizzando i mitocondri delle piastrine, la NADH: coenzima Q ossidoriduttasi
in 4 membri della famiglia era ridotta di una media del 79%,
mentre i complessi III e IV non mostravano una riduzione significativa (Parker
ed altri, 1989).
Danielson ed altri (2002) investigarono sulla possibilità che la mutazione LHON conferisca
uno stimolo pro-apoptotico ed esaminarono la sensibilità di cellule cibridi
derivanti da osteosarcoma portatrici delle più comuni e gravi mutazioni (11778 e 3460)
alla induzione alla morte cellulare da FAS (134637).
Essi osservarono che i cibridi LHON erano sensibilizzati alla morte indotta da
FAS. Cellule di controllo che erano portatrici dello stesso retroterra genetico
mitocondriale (l'aplogruppo J) senza la mutazione patogenica 11778 non erano più
sensibili di quelle di controllo,
il che
indicava che l'aumento della morte dipendente da FAS nei cibridi LHON era indotto dalle mutazioni LHON patogeniche.
Il tipo di morte era apoptotico da
numerosi aspetti.
Wong ed altri (2002) crearono cibridi usando una linea di cellule di precursori neuronici, NT2, contenenti
mitocondri da linfoblasti di un paziente portante le mutazioni LHON 11778 e 3460. Le
cellule mutanti
LHON-NT2 indifferenziate non erano significativamente
differenti dalle cellule dei controlli parentali in termini del rapporto mtDNA/nDNA,
del potenziale di membrana mitocondriale,
della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), o della capacità di ridurre il reagente blu alamar.
La differenziazione delle NT2 produceva una morfologia neuronica, un modello di
espressione del gene neurone-specifico , ed una riduzione di 3 volte nel
rapporto mtDNA/nDNA sia nelle cellule mutanti che di controllo; comunque, il
protocollo di differenziazione produceva il 30% in meno di cellule LHON rispetto
ai controlli, indicante o un diminuito
potenziale proliferativo o una aumentata morte cellulare delle cellule LHON-NT2.
La differenziazione delle cellule
alla forma neuronale producevano anche un significante
aumento nella produzione delle ROS nei neuroni LHON-NT2
versus controlli, che venne abolita dal rotenone (uno specifico inibitore del complesso I).
Wong ed altri (2002) dedussero che il genotipo LHON possa richiedere uno
sviluppo neuronico differenziato riguardo all'induzione dell'aumento delle ROS
mitocondriali, le quali possono essere la causa della
ridotta produzione di NT2. Essi ipotizzarono che il fenotipo degenerativo LHON possa essere il risultato di un
aumento del superossido mitocondriale il quale è causato dalla mutazione LHON, probabilmente mediato attraverso
alterazioni neurone-specifiche nella struttura del complesso I.
GENOTIPI
Mentre LHON è tradizionalmente considerata essere
familiare, molti individui rappresentano casi isolati. La proporzione dei casi con storie famigliari sono state riportati essere
il 43% per np 11778, il 78% per np
3460, il 57% per np 15257, ed il 65% per np
14484 (Newman
ed altri, 1991;
Johns ed altri, 1993). Le famiglie omoplasmiche per
queste mutazioni comuni esibiscono generalmente una ridotta
penetranza, con la percentuale di parenti colpiti
nelle famiglie della mutazione np 11778 andante dal 33 al 60%, per np
3460 dal 14 al 40%, per np 14484 dal 27 all'80%, e
per np 15257 dal 27 all'80%. Le mutazioni comuni
mostrano anche una forte bias maschile negli europei, andante dall'80% per np 11778
al 33-67% per np 3460, al 68% per np 14484, ed al 75-100% per np 15257 (vedere tabella M1,
MIM12) (Newman
ed altri, 1991;
Johns ed altri, 1993). Molto interessante, in Asia,
più del 90% dei pazienti con la LHON portano
la mutazione np 11778, e solo il 58% dei pazienti
sono maschi. (Mashima
ed altri, 1993).
Le stime sui rischi di ricorrenza differenti fra i sessi variano tra
i rapporti pubblicati. Studi basati su numerose famiglie hanno suggerito che i rischi di ricorrenza
per i maschi sarebbero fra il 50 ed il 60%, con uno studio che
seguiva i maschi fino all'età di 50 anni suggerendo un rischio del 83%.
Il rischio comparabile per le donne spazia dall'8 al 32%.
Comunque, la prevalenza di famiglie
con un solo caso confermato da esami molecolari indica che questi
valori sono sovrastimati. Usando le analisi genetiche
come punto di partenza, uno studio australiano
propose che il rischio di perdita di visione per i maschi con la mutazione np 11778 è
del 20% e per femmine è del 4% (Mackey
e Buttery, 1992;
Newman, 1993).
Nei casi di LHON familiare, tutti gli individui colpiti
sono correlati attraverso la linea materna, coerentemente
con la ereditarietà del mtDNA umano (Giles
ed altri, 1980;
Case e Wallace, 1981). Comunque, la penetranza variabile del fenotipo clinico oscura la stretta trasmissione materna del mtDNA, e
la forte
base maschile dell'espressione negli europei (Newman
ed altri, 1991) ha portato frequentemente alla erronea conclusione che la malattia
derivi da una mutazione
recessiva collegata al cromosoma X. Infatti, la maggior parte se non
tutti i casi LHON sono associati con specifiche mutazioni del mtDNA che avvengono isolatamente o insieme.
E' stato
proposto che diciassette mutazioni missenso del mtDNA contribuiscano alla LHON (vedere tabella M1,
MIM12), con vari gradi di variabilità. Cinque di queste sono
generalmente ritenute essere mutazioni 'primarie', la presenza delle quali
aumenta grandemente la probabilità
di cecità. Ogni mutazione patologica è denominata dal gene seguito da un asterisco (*),
un descrittore fenotipico (LDYT significa LHON più distonia), il numero nucleotidico, e la
base associata alla malattia. Elencati a partire dal più alto potenziale di causare
malattia al più basso, queste sono
MTND5*LDYT14459A (Jun
ed altri, 1994), MTND4*LHON11778A (Wallace
ed altri, 1988), MTND1*LHON3460A (Huoponen
ed altri, 1991;
Howell ed altri, 1991), MTND6*LHON14484C
(48,45:Johns ed altri, 1992, 1993;
Mackey e Howell, 1992;
Howell ed altri, 1991), e MTCYB*LHON15257A (Brown
ed altri, 1991;
Johns e Neufeld, 1991). Tre ulteriori mutazioni possono anche essere primarie, ma richiedono conferma; queste sono MTND5*LHON13730A (Howell
ed altri, 1993); MTCO3*LHON9438A e
MTCO3*LHON9804A (Johns
e Neufeld, 1993). Sono state
trovate altre nove mutazioni con una aumento nella frequenza in pazienti con la LHON,
ma generalmente in congiunzione con una di queste
mutazioni primarie. Pertanto, queste appaiono essere mutazioni
'secondarie' le quali possono interagire con la mutazione primaria ed aumentare la probabilità
dell'espressione clinica. Fra le più importanti di queste mutazioni ci sono MTND5*LHON13708A (Brown
ed altri, 1992;
Johns e Berman, 1991); MTND1*LHON3394C (Brown
ed altri, 1992); MTCO1*LHON7444A (Brown
ed altri, 1992); MTND1*LHON4160C (Howell
ed altri, 1991); e MTND2*LHON5244A (Brown
ed altri, 1992).
Il criterio per fare una graduatoria della gravità delle
mutazioni primarie include (a) la gamma di manifestazioni cliniche considerando più lieve la LHON da sola e la più
grave la LHON più altre malattie neurologiche;
(b) la specificità per la malattia, intendendo la proporzione della popolazione 'normale' portatrice della mutazione; (c)
l'associazione con linee specifiche del mtDNA, venendo rapidamente eliminate le più gravi mutazioni
dalla
selezione e pertanto presentantesi in
molteplici differenti aplotipi; (d) contemporanea presenza insieme a
mutazioni secondarie LHON di mutazioni più gravi in grado di causare da sole
la LHON, mentre le mutazioni più lievi richiedono l'interazione con mutazioni secondarie per causare malattia; (e) eteroplasmia, con
le mutazioni gravi apparse ripetutamente e pertanto
più probabili ad essere recenti ed eteroplasmiche; (f) conservazione degli aminoacidi con le varianti
più gravi
alteranti gli aminoacidi più conservati; (g) penetranza
con le mutazioni più gravi che colpiscono una
proporzione più grande dei parenti materni; e (f) recupero spontaneo con le mutazioni più lievi
che sono
più predisposte al recupero visivo (Wallace
e Lott, 1993;
Newman ed altri, 1991;
Brown ed altri, 1992;
Huoponen ed altri, 1993;
Johns ed altri, 1993).
La mutazione MTND6*LDYT14459A (516006.0002)
si riscontra nel fenotipo più grave (vedere tabella M1,
MIM12). Essa venne identificata da
Jun ed altri (1994) nella grande famiglia spagnola
riportata da
Novotny ed altri (1986) che mostrava
manifestazioni cliniche variabili andanti dalla normalità, passando all'atrofia
ottica
a tarda insorgenza, fino alla distonia ad insorgenza precoce
accompagnata dalla degenerazione dei gangli basali bilaterale
(500001).
Questa transizione G-con-A è una nuova mutazione che origina dal retroterra
dell'aplogruppo D del mtDNA dei nativi americani. Non venne trovato in
nessuno dei 38 aplotipi mtDNA correlati e nemmeno nei 310 mtDNA dei controlli
rappresentanti i gruppi etnici maggiori. La mutazione
è eteroplasmica in alcune membri della famiglia correlati maternalmente e converte la moderatamente conservata
alanina alla posizione 72 in MTND6 in una valina. In questa posizione si trova
una
alanina in tutti mammiferi, xenopi, e orche marine, mentre è presente una serina in
tutte le altre specie che sono state esaminate. Quando la mutazione approccia l'omoplasmia, la penetranza è
alta, con il 48% di parenti materni che manifestano distonia pediatrica, il 10%
la LHON, ed il 3% la LHON più distonia (Novotny
ed altri, 1986:
Wallace ed altri, 1985) (vedere tabella M1,
MIM12).
La prossima mutazione per gravità e la più comune
causa della LHON è la MTND4*LHON11778A (516003.0001).
Essa assomma a più del 50% dei casi europei ed il 95%
dei casi asiatici, ma non è stata trovata nei controlli
(Wallace
ed altri, 1988;
Newman ed altri, 1991). Mentre la maggior parte delle persone
con questa mutazione presenta la LHON (Newman
ed altri, 1991), 1 paziente ebbe perdita di visione centrale a 37 anni e tremore cerebellare-extrapiramidale e rigidità del lato sinistro associato con
lesioni bilaterali dei gangli basali a 38 anni (Larsson
ed altri, 1991). La mutazione era cresciuta
contemporaneamente su differenti linee del mtDNA (Singh
ed altri, 1989), ed è stata trovata occasionalmente con
altre mutazioni LHON (Huoponen
ed altri, 1993). E' frequentemente eteroplasmica (Lott
ed altri, 1990), converte una arginina altamente conservata in una istidina, è
penetrante circa all'82% nei
maschi e mostra solo un tasso di recupero spontaneo del 4%
(vedere tabella M1, MIM11) (Newman
ed altri, 1991;
Wallace e Lott, 1993;
Johns ed altri, 1993).
La quarta mutazione primaria è la MTND6*LHON14484C
(516006.0001).
Questa mutazione assomma a circa il 20% dei pazienti europei con la LHON, non è stata osservata nei 250 controlli
(Johns
ed altri, 1992), ed è comunemente associata con
una specifica linea del mtDNA, spesso in associazione con
MTND5*LHON13708A, MTCYB*LHON15257A, o
MTND1*LHON3394C. Era omoplasmica in tutti i
casi tranne uno (Mackey
e Howell, 1992), cambia una metionina debolmente conservata in una valina, ha una penetranza nei maschi
del
82%, ed un tasso di recupero visivo del 37% (vedere tabella
M1, MIM12) (Johns
ed altri, 1993).
La mutazione primaria più lieve è la MTCYB*LHON15257A
(516020.0001).
Questa viene trovata in circa il 15% dei pazienti con la
LHON, e nel 0,3% della popolazione generale (Brown
ed altri, 1992). La mutazione è stata osservata nella stessa linea di mtDNA, solitamente insieme con le
mutazioni
MTND5*LHON13708A e MTND6*LHON14484C in tutti
i casi tranne 1 (Howell
ed altri, 1993). Questa mutazione è consistentemente
omoplasmica, cambia un aspartato altamente conservato
in una asparagina, ha una penetranza nei maschi del 72%,
ed una probabilità di recupero visivo del 28% (vedere
tabella M1, MIM12) (Johns
ed altri, 1993).
Cinque mutazioni secondarie di particolare nota sono
MTND5*LHON13708A, MTND1*LHON3394C, MTCO1*LHON7444A,
MTND2*LHON5244A e MTND1*LHON4160C. Le prime 3
mutazioni sono consistentemente omoplasmiche e si hanno in
specifiche linee del mtDNA predisponenti alla LHON. La mutazione
MTND5*LHON13708A cambia una alanina moderatamente
conservata in una treonina, è frequentemente
associata con le mutazioni MTND6*LHON14484C, MTCYB*LHON15257A, e
MTND1*LHON3394C, ed è trovata in circa il 15%
dei pazienti e nel 4% dei controlli (Brown
ed altri, 1992;
Johns e Berman, 1991). La mutazione MTND1*LHON3394C cambia una tirosina altamente conservata in una istidina, è comunemente associata con
MTND6*LHON14484C nei franco-canadesi, ed è stata trovata anche nell'1% della popolazione generale (Brown
ed altri, 1992;
Johns ed altri, 1992). La mutazione MTCOI*LHON7444A converte il codone terminale
del MTCOI in
lisina. Questo estende il polipeptide aumentandolo di 3
aminoacidi carichi, altera la mobilità elettroforetica della proteina, e diminuisce
l'attività della specifica citocromo c ossidasi del 35%. La mutazione viene trovata in
circa il 9% dei pazienti, e anche nell'1% della popolazione generale (vedere tabella M1, MIM12)(Brown
ed altri, 1992).
Le mutazioni MTND1*LHON4160C e MTND2*LHON5244A
sono state osservate in famiglie singole e appaiono essere mutazioni relativamente recenti.
La MTND1*LHON4160C
converte una leucina altamente conservata in una prolina
ed è associata con la mutazione MTND6*LHON14484C (Howell
ed altri, 1991). Questo combinazione è associato
con l'ambliopia in più dell'80% dei membri della famiglia e
con una malattia neurodegenerativa in molti individui. Un ramo della famiglia è anche portatore
della mutazione
MTND1*LHON4136G, la quale è stata proposta come miglioratrice di alcuni del sintomi (Wallace,
1970;
Howell ed altri, 1991). La mutazione MTND2*LHON5244A si riscontra in un
aplotipo MTND6*LHON14484C + MTCYB*LHON15257A. Essa cambia una glicina altamente
conservata in una serina (Brown
ed altri, 1992) e probabilmente contribuiva in modo importante alla malattia in questo paziente.
Le rimanenti mutazioni LHON sono di significanza ambigua. La mutazione MTCYB*LHON15812A converte
una valina
moderatamente conservata in una metionina e viene
consistentemente trovata con le mutazioni MTND6*LHON14484C e MTCYB*LHON15257A in una specifica linea di mtDNA (Brown
ed altri, 1992). Le mutazioni MTND1*LHON4216C e
MTND2*LHON4917G alterano, rispettivamente un aminoacido scarsamente ed uno altamente
conservati, e sono in qualche modo a più alta frequenza nei pazienti con la LHON (Johns
e Berman, 1991).
Chinnery ed altri (2001) descrissero 2
linee ereditarie LHON che erano portatrici della stessa nuova mutazione puntiforme entro il gene MTND6 alla posizione
14495. La mutazione era eteroplasmica in entrambe le
famiglie, e la sequenziazione del genoma mitocondriale confermava che la mutazione sorse
nei 2
casi indipendentemente. Studi di modellamento proteico
indicarono che le 7 mutazioni conosciute nel gene MTND6 che causano la LHON si
trovano nella immediata prossimità di una sacca o tasca idrofobica. Gli autori conclusero che
questa era la prima evidenza per una relazione
fra uno specifico dominio strutturale entro una subunità della catena
respiratoria mitocondriale ed uno specifico fenotipo di
malattia. Essi suggerirono che il gene MTND6 venga sequenziato in tutti i pazienti con la LHON clinica che non siano portatori di una delle 3 mutazioni primarie LHON al
paio di basi 11778 (MTND4), 3460 (MTND1), o 14484
(MTND6).
Fauser ed altri (2002) sequenziarono il completo
DNA mitocondriale in 14 pazienti con la LHON con le tipiche
caratteristiche cliniche ma senza una mutazione primaria del mtDNA. I risultati suggerirono che la mutazione al np 15257 deve essere inclusa in una routine
di vagliatura,
come pure il gene ND6 (516006),
un punto caldo per le mutazioni LHON.
Fauser ed altri (2002) suggerirono che la vagliatura per
le mutazioni secondarie LHON al np 4216 ed al np 13708
possa aiutare anche nella stesura della diagnosi della LHON, visto che
queste alterazioni appaiono modificare l'espressione delle mutazioni LHON.
La bias maschile e la variabile penetranza della LHON negli
europei ha portato alla ipotesi che la cecità
derivi dall'incontro di due fattori, una mutazione ereditata maternalmente del mtDNA e una
mutazione recessiva collegata al cromosoma X (308905).
In un modello basato su questa ipotesi, la penetranza
per le femmine venne stimata a 0,11 +/- 0,02, e la frequenza del gene collegato al cromosoma X era stimata a 0,08
(Bu
e Rotter, 1991). Il supporto per questo modello venne ottenuto da studi di
collegamento sul cromosoma X i quali
rivelarono un collegamento fra la suscettibilità alla LHON ed il marcatore
cromosomico
DXS7, con un punteggio LOD di 2,32 (Vilkki
ed altri, 1991). Comunque, questo collegamento non è stato confermato da altri gruppi (Chen
ed altri, 1989;
Chen e Denton, 1991;
Carvalho ed altri, 1992;
Sweeney ed altri, 1992).
Oostra ed altri (1994) descrissero la
distribuzione di 7 differenti mutazioni del mtDNA ed i ritrovamenti clinici
associati in 334 pazienti con la LHON appartenenti a 29 famiglie. Mutazioni
descritte solo nella LHON vennero trovate ai nucleotidi alle posizioni 11778, 3460, e 14484, rispettivamente in 15, 2, e 9 famiglie. In 3 famiglie non venne trovata
nessuna di questi mutazioni. Mutazioni descritte nella LHON ma anche nei controlli
vennero trovati
ai nucleotidi alle posizioni 15257, 13708, 4917,
e 4216, rispettivamente in 1, 10, 3, e 12 famiglie. Nella maggior parte delle famiglie vennero trovate
combinazioni di mutazioni del mtDNA. In 11 famiglie nelle quali venne trovata solo la mutazione 11778,
i maschi colpiti avevano una media dell'età all'insorgenza di 29,2 anni ed un
esito visivo medio del 0,113. Osservazioni in gruppi
di pazienti con altre mutazioni indicavano che la
gravità clinica è dipendente dal genotipo mitocondriale.
Mackey ed altri (1996) vagliarono 159 famiglie LHON di origine nordeuropea viventi in
Australia, in Nuova Zelanda, in Inghilterra, in Irlanda, in Olanda, in Danimarca, ed
in Finlandia. Queste linee ereditarie comprendevano più di 12.000 individui
correlati maternalmente e più di 1.500
individui colpiti. Nelle 159 famiglie, 153 (97%)
erano portatori di 1 delle 3 mutazioni LHON precedentemente identificate come
primarie ai nucleotidi 3460 (13% delle 159 famiglie LHON), 11778 (69%), o 14484 (14%).
La mutazione primaria non venne identificata nelle
altre famiglie. La mutazione 15257 venne trovata in 6 delle 159 famiglie LHON. Comunque, in ognuno di questi casi, essa era associata con 1 delle 3
mutazioni LHON identificate: 11778 (4 su 78
famiglie), 3460 (1 su 14 famiglie), e 14484 (1 su 23
famiglie). Poiché non si rinvenne isolatamente una mutazione LHON definita primaria, il risultato
non supportava un ruolo patogenico primario per la mutazione
15257.
GENETICA DI POPOLAZIONE
Carelli ed altri (2006) esaminarono il mtDNA di
87 casi indice con la LHON diagnosticata sequenzialmente in
Italia, includendo una famiglia brasiliana eccezionalmente grande di ascendenza
materna italiana. I risultati
rivelarono che la grande maggioranza delle mutazioni
LHON nelle famiglie italiane colpite sono dovute ad eventi mutazionali
indipendenti; solo 7 coppie di famiglie e 3 triplette di famiglie mostravano aplotipi identici. Perciò, lo studio confermava che la
preferenziale associazione delle mutazioni LHON
11778/ND4 (516003.0001)
con gli aplogruppi J1 e J2 e 14484/ND6 (516006.0001)
con l'aplotipo J1 è attribuibile non ad un effetto fondatore
ma ad una vero effetto del retroterra mtDNA. Nella caso
della mutazione 11778/ND4, il tipo di ruolo del retroterra mtDNA era l'avvicinamento
delle subcladi J1c e J2b,
le quali entrambi, interessantemente, sono portatrici della combinazione unica
di alterazione degli aminoacidi nel citocromo b (516020).
Carelli ed altri (2006) rianalizzarono le genealogie delle famiglie con aplotipi identici
e furono in grado di ricondurre le 3 coppie di famiglie,
compresa la famiglia brasiliana e la sua controparte italiana, dentro una estesa linea ereditaria. L'indagine
delle 2 regioni di controllo che erano eteroplasmiche nella
famiglia brasiliana mostravano triplasmia nella maggior parte dei casi, ma non c'era
alcuna evidenza di tetraplasmia
che ci si aspetterebbe nel caso di ricombinazione del mtDNA.
Nei membri colpiti di una famiglia cinese di 3 generazioni esibenti alta penetranza e l'espressività del danneggiamento visivo dovuta alla LHON,
Qu ed altri (2006) identificarono la
mutazione omoplasmica 11778G-A ed anche una nuova mutazione omoplasmica
secondaria, 4435A-G, all'interno dell' aplogruppo D5 asiatico.
In uno studio multicentrico europeo su 3.613
individui con la LHON di 159 differenti famiglie,
Hudson ed altri (2007) trovarono prove che
la penetranza clinica delle 3 mutazioni più comuni del mtDNA è influenzata dal gruppo
dell'aplotipo del mtDNA. Il
rischio della insufficienza visiva era più grande quando erano presenti le
mutazioni 11778G-A o 14484T-C nei sottogruppi J2 e J1 dell'aplotipo,
rispettivamente, e quando la mutazione
3460G-A avveniva nell'aplotipo K. In
contrasto, il rischio di insufficienza visiva era leggermente
diminuito (O = 0,79) in presenza della 11778G-A con l'aplotipo H.
Con l'esaminazione dei dati da uno studio sulla popolazione
(1970-2004),
Puomila ed altri (2007) stimarono che la
prevalenza della LHON in Finlandia è 1 su 50.000, e che 1
su 9.000 finnici è portatore di 1 delle 3 mutazioni LHON primarie (MTND4, 11778G-A; MTND1, 3460G-A;
e MTND6, 14484T-C).
Spruijt ed altri (2006) investigarono le correlazioni genotipo/fenotipo delle 3 maggiori
mutazioni LHON nella popolazione olandese. Essi trovarono che le specifiche mutazione del mtDNA non influenzano
la penetranza della malattia (50% nei soggetti maschili; 10-20% nei soggetti femminili).
Indipendentemente dalla gravità della l'insorgenza della malattia, più del 50% dei pazienti con la mutazione
MTND6 14484T-C esibivano parziale recupero della visione, mentre solo
il 22% dei portatori della MTND4 11778A
ed il 15,4% dei portatori della MTND1 3460A recuperava. Il
recupero non aveva luogo entro il primo anno
dopo insorgenza ed era infrequente dopo i 4 anni. In generale,
l'insorgenza della LHON è molto acuta ma può essere più graduale
nei portatori della 11778A e nei bambini.
Spruijt ed altri (2006) conclusero che il genotipo LHON influenza il recupero della visione e l'insorgenza della malattia ma
non è correlato all'età, alla gravità all'insorgenza, o
al sesso.
EREDITARIETA'
Le mutazioni puntiformi del DNA mitocondriale sono ereditate esclusivamente maternalmente (non mendeliana). Vedere
discussione sul genotipo (sopra).
Oostra ed altri (1997) descrissero 2
linee ereditarie LHON atipiche rispetto al sesso, all'età dell'insorgenza,
all'intervallo con cui vengono colpiti gli occhi, il decorso
del malattia, le malattie concomitanti, i risultati degli esami aggiuntivi, l'acuità visiva
finale, e/o i risultati delle analisi del mtDNA. Inoltre, l'analisi della linea ereditaria non
suggeriva l'ereditarietà materna. In una linea ereditaria erano colpite nonna e nipotina attraverso una
portatrice non colpita; le femmine in tutte 3 le generazioni
avevano la mutazione 11778G-A. Nella seconda linea ereditaria, erano colpiti nonno e nipotino attraverso 1
delle sua figlie ed erano portatori della mutazione 11778G-A; il nonno
colpito e la figlia non colpita
erano allo stesso modo portatori della mutazione 11778G-A, suggerendo che il nipotino ereditò la mutazione da sua madre.
MAPPATURA
Le varianti alleliche mappano a specifici nucleotidi nel DNA mitocondriale.
DIAGNOSI
Atrofia ottica; Vedere descrizione del fenotipo
(sopra).
TRATTAMENTO CLINICO
Vedere descrizione del fenotipo (sopra). Non sono stati trovati agenti
terapeutici provati.
TERAPIA GENETICA
Guy ed altri (2002) trovarono che cellule cibride
contenenti la mutazione G11778A (516003.0001),
che si riscontra nel 50% dei casi della LHON, mostravano una riduzione del 60% nel
tasso di sintesi dell'ATP dipendente dal complesso I comparata
alle cellule di tipo selvatico. Usando
'l'espressione ectopica,' una tecnica nella quale un gene mitocondriale è espresso nel nucleo e la proteina prodotta è
poi importata nei mitocondri,
Guy ed altri (2002) trasfusero una fusione della subunità ND4 del gene dentro cibridi contenenti
la mutazione G11778A. La sopravvivenza delle cellule cibridi dopo 3 giorni era
3 volte più grande per le cellule transfezionate ectopicamente, e queste cellule mostravano
un aumento di 3 volte
nella velocità di sintesi dell'ATP dipendente dal complesso I ,
ad un livello indistinguibile da quello dei cibridi normali.
Guy ed altri (2002) suggerirono che questo recupero da
una grave carenza di fosforilazione ossidativa sosteneva la speranza di sviluppare
una terapia genica per le malattie mitocondriali.
Qi ed altri (2007) esplorarono un
trattamento paradigma per LHON. Essi aumentarono le difese antiossidanti
mitocondriali per recuperare le cellule con la mutazione G11778A nel mtDNA. Un adenovirus
come vettore (AAV)
contenente il gene della superossidodismutasi mitocondriale umana (SOD2;
147460) aumentava la sopravvivenza delle cellule LHON
rispetto ai controlli.
Qi ed altri (2007) conclusero che la protezione
contro lo stress ossidativo mitocondriale potrebbe essere
utile per il trattamento della LHON, e che la terapia genica
con geni antiossidanti potrebbe proteggere i pazienti con la LHON contro la perdita di visione.
Wallace e collaboratori dimostrarono che il mtDNA umano
veniva ereditato maternalmente e suggerirono che le malattie trasmesse maternalmente potessero essere dovute a mutazioni del mtDNA
(Giles
ed altri, 1980;
Case e Wallace, 1981). Questa ipotesi venne elaborata da
Egger e Wilson (1983). La trasmissione materna
della LHON venne ulteriormente documentata da Nikoskelainen
ed altri (1984,
1987), i quali enfatizzarono una possibile eziologia dal mtDNA.
Questo ipotesi venne confermata da
Wallace ed altri (1988) i quali dimostrarono che la maggioranza delle famiglie LHON era portatrice
della stessa mutazione del mtDNA la MTND4*LHON11778A, indipendentemente dal
retroterra di sequenze del mtDNA (Singh
ed altri, 1989).
Mentre le mutazioni del mtDNA spiegavano ora la trasmissione materna della LHON, la penetranza variabile e
l'espressione della bias maschile nei caucasici rimane enigmatica.
Una ipotesi è che l'espressione della LHON sia il
prodotto di una mutazione del mtDNA più un allele
recessivo collegato al cromosoma X (Bu
e Rotter, 1991). Questa ipotesi venne supportata dal rapporto del marcatore
della cosegregazione del DXS7 al cromosoma X con la LHON (Vilkki
ed altri, 1991), sebbene ciò non sia stato
corroborato da altri studi (Chen
ed altri, 1989;
Chen e Denton, 1991;
Carvalho ed altri, 1992;
Sweeney ed altri, 1992).
E' stato ipotizzato che anche gli effetti ambientali giochino un ruolo nell'espressione della LHON. Il forte consumo di tabacco da fumo venne proposto essere una possibile fattore
da Wilson
(1963,
1965), e questa idea allargata alla intossicazione da cianuro il quale per
ragioni genetiche non viene
adeguatamente detossificato a tiocianato (Adams
ed altri, 1966;
Wilson, 1965). Questa ipotesi venne estesa alla
proposta che la carenza di rodanasi (180370) possa contribuire
alla LHON (Cagianut
ed altri, 1981), ma tale carenza non è stata consistentemente documentata in pazienti con la LHON (Whitehouse
ed altri, 1989). Recentemente, il forte consumo di tabacco da fumo
è stato nuovamente notato in alcuni pazienti con la LHON (Cullom
ed altri, 1993). Pertanto, anche gli effetti ambientali sono una importante potenziale fonte di variabilità clinica per
la LHON.
Una ipotesi finale per spiegare la bias maschile poteva essere che LHON sia ormonalmente influenzata
dagli androgeni. In
un caso aneddotico, un portatore della mutazione eteroplasmica
MTND4*LHON11778A provò una precipitosa
perdita di visione dopo una terapia androgena (Wallace e Lott,
dati non pubblicati;
Newman ed altri, 1991). Possono essere formulate altre ipotesi multiple.
MODELLO ANIMALE
Per sviluppare un sistema su modello animale per lo studio del danno ossidativo del nervo ottico,
Qi ed altri (2003) progettarono ribozimi a testa di martello
per degradare superossido dismutasi-2 (SOD2;
147460) mRNA, diminuendo in tal modo le difese mitocondriali contro le
specie reattive dell'ossigeno (ROS). Vennero analizzati in
vitro numerosi potenziali ribozimi. Quello con le migliori caratteristiche
cinetiche venne clonato dentro un vettore ricombinante di virus adeno-associati (rAAV) per
introdurlo ed esaminarlo in
cellule e animali. Il ribozima rAAV veniva quindi
iniettato negli occhi di un topo DBA/1J, e gli effetti
sul nervo ottico venivano esaminati con l'esaminazione istopatologica oculare.
Gli esperimenti con i ribozimi AAV diminuivano i livelli SOD2 mRNA e
della proteina nientemeno che del 85%, il superossido cellulare aumentava,
si riducevano il potenziale di membrana mitocondriale, e
culminava con la morte delle linee cellulari infette per
apoptosi senza alterare significativamente l'attività dei
complessi I e III, in qualche modo risparmiati nella più comune mutazione LHON (G11778A;
516003.0001) sebbene la sintesi dell'ATP è marcatamente
ridotta. Quando inoculato negli occhi del topo, i ribozimi esprimenti AAV
portavano alla perdita di assoni e
mielina nel nervo ottico e nelle cellule gangliari nella retina, i segni
distintivi dei nervi ottici esaminarti all'autopsia dei pazienti con la LHON. La evidenti
similarità della neuropatia ottica del modello di topo all'istiopatologia dei pazienti con la LHON è
una prova supportante i ROS come fattore chiave nella
patogenesi della LHON.
Qi ed altri (2007) descrissero l'espressione del gene ND4 di tipo selvatico nel
sistema visivo del topo e
produssero un modello di topo della neuropatia ottica ereditaria di Leber con
l'introduzione di un gene ND4 umano
mutato codificato dal nucleo versione (R340H). Il mutante ND4 distruggeva la citoarchitettura
mitocondriale, elevava i ROS,
induceva rigonfiamento della testa del nervo ottico, e induceva l'apoptosi, con una progressiva
scomparsa
delle cellule gangliari nella retina e dei loro assoni compreso il nervo ottico.
In contrasto, l'espressione oculare della subunità ND4 di tipo selvatico nei topi appariva sana,
suggerendo che questo potesse essere utile per il trattamento dei pazienti con la LHON.
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