#530000	Esami genetici
SINDROME DI KEARNS-SAYRE; KSS

CONTENUTO

Il numero di questa scheda è preceduto dal segno (#) perché la sindrome di Kearns-Sayre è causata da varie delezioni mitocondriali.

Kearns (1965) riportò di 9 pazienti non imparentati con l'oftalmoplegia, degenerazione pigmentaria della retina, e cardiomiopatia come caratteristiche portanti. Le caratteristiche meno consistenti erano debolezza dei muscoli facciali, faringei, tronco ed estremità, sordità, bassa statura, alterazioni elettroencefalografiche, e proteine nel fluido cerebrospinale marcatamente aumentate. In nessuno dei 9 casi era presente una storia familiare positiva. Shy ed altri (1967) descrissero una donna di 21 anni con ptosi, oftalmoplegia esterna, retinite pigmentosa, atassia, assenza di riflessi tendinei profondi, proteine nel fluido cerebrospinale elevate, progressive e caratteristiche istologiche compatibili sia con la sindrome di Hurler (MPS I; vedere 607014) sia con la malattia di Refsum (266500).  Comunque, nei tessuti non vennero trovate tracce in eccesso né di acido fitanico né di mucopolisaccaridi. Hurwitz ed altri (1969) descrissero fratello e sorella colpiti. Loro ed entrambi i loro genitori aveva amino aciduria il che dava una incerta relazione con la miopatia. Clinicamente la miopatia più somigliante era quella descritta da Batten e Turner (vedere miopatia congenita; 255300). Oftalmoplegia e flaccidità si hanno anche nella miopatia miotubulare (vedere miopatia centronucleare; 255200), ma questa eventualità venne esclusa dalla biopsia muscolare nel casi di Hurwitz ed altri (1969). Ross ed altri (1969) descrissero l'associazione della oftalmoplegia esterna progressiva cronica ed il completo blocco cardiaco, e notarono 4 rapporti precedenti dello stesso tipo. Rosenberg ed altri (1968) rividero le sindromi comprendenti l'oftalmoplegia.

Iannaccone ed altri (1974) osservarono oftalmoplegia progressiva in donne di 4 successive generazioni e dimostrarono fibre rosse sfilacciate nei muscoli scheletrici delle estremità. La microscopia elettronica mostrava grumi subsarcolemmali di mitocondri contenenti inclusioni paracristalline. Casi non familiari vennero riportati da Olson ed altri (1972) e da altri. Da molti autori venne notata la grande difficoltà nella classificazione dei casi di oftalmoplegia esterna. Butler e Gadoth (1976) riportarono di un ragazzo di 17 anni e trovarono rapporti di 19 casi nella letteratura, tutti i quali erano sporadici. Berenberg ed altri (1977) rividero 5 casi nuovi ed altri 30 dalla letteratura. Essi suggerirono che la causa potesse essere una 'persistente infezione virale'. Drachman (1975) fece una classificazione delle malattie associate con l'oftalmoplegia esterna progressiva, definendo un gruppo da lui chiamato 'oftalmoplegia plus' (Drachman, 1968). Bastiaensen ed altri (1978) descrissero 4 pazienti che avevano oftalmoplegia esterna progressiva cronica con anomalie retiniche, neurologiche, endocrine, ed uditive. Tre avevano segni di cardiomiopatia, con anormalità confermate da uno studio istologico di una biopsia cardiaca in uno. Studi biochimici mostrarono disturbi nel metabolismo di piruvato e lattato e nel controllo respiratorio. La biopsia dei muscoli scheletrici mostrava in tutti 4 aggregati di mitocondri anormali. Venne diagrammato il pedigree di 2 famiglie con molti membri colpiti in un modello autosomico dominante , includente numerosi casi di trasmissione da maschio a maschio. Bertorini ed altri (1978) riportarono questa malattia come 'malattia neuromuscolare oculocraniosomatica della fanciullezza con fibre rosse sfilacciate.' Erano presenti anormalità mitocondriali. In alcuni casi Bertorini ed altri (1978) dimostrarono la presenza di una maggiore, diffusa leucoencefalopatia per mezzo della tomografia assiale computerizzata. Robertson ed altri (1979) riportarono di una ragazza di 8 anni che aveva mitocondri anormali nei muscoli scheletrici alla microscopia elettronica ed, alla tomografia assiale computerizzata, atrofia cerebellare e del tronco cerebrale e calcificazione nella regione del gangli basali. Con in testa la possibilità di una ereditarietà mitocondriale, Egger e Wilson (1983) studiarono il pedigree di 6 famiglie colpite i cui membri avevano esaminato loro stessi personalmente e di 24 famiglie descritte nella letteratura. In 27 famiglie si aveva esclusivamente trasmissione materna; in 3 c'era anche trasmissione paterna per 1 generazione. Comunque, 51 madri e solo 3 padri avevano trasmesso la malattia, che gli autori riportavano come citopatia mitocondriale. Essi conclusero che la ereditarietà mitocondriale è molto probabile.

Fine (1978) delineò i caratteristici aspetti della ereditarietà mitocondriale, basandosi sul fatto che i mitocondri sono probabilmente derivati esclusivamente della madre. E' stato (Anderson ed altri, 1981) a determinare tutte le 16.569 paia di basi della completa sequenza nucleotidica del cromosoma mitocondriale, il quale pensò potesse essere chiamato 25o cromosoma umano o cromosoma M. Lestienne e Ponsot (1988) descrissero una delezione di 5-kb nel DNA mitocondriale dei muscoli di un paziente con la sindrome di Kearns-Sayre. La delezione veniva osservata solo nei mitocondri dei muscoli e non nel DNA dei linfociti o fibroblasti. La delezione venne mappata nella regione includente la sequenza per 4 subunità del complesso I, 2 subunità del complesso IV e V, e da 5 a 8 geni per il tRNA. Holt ed altri (1988) analizzarono 25 pazienti con miopatia mitocondriale associata con vari sintomi neurologici, alcuni dei quali includevano oftalmoplegia e ptosi, caratteristiche della sindrome di Kearns-Sayre. Vennero trovati nove casi di portatori delle delezioni eteroplasmiche OH e OL. Moraes ed altri (1989) rividero i pazienti con encefalomiopatia mitocondriale per le delezioni del DNA mitocondriale. Delezioni vennero trovate nel 78% dei pazienti con la Kearns-Sayre, nel 56% dei pazienti con l'oftalmoplegia-plus esterna progressiva cronica, ma nessuna nei pazienti con la MERRF (545000), la MELAS (540000), la sindrome di Leigh, o la miopatia mitocondriale infantile (551000). Egger e Wilson (1983) riportarono di persone omocondriali ed eterocondriali; successivamente vennero preferiti i termini omoplasmici ed eteroplasmici. Ogasahara ed altri (1985) descrissero un paziente KSS con livelli ridotti di coenzima Q(10) nel siero e nella frazione mitocondriale dei muscoli scheletrici. Il paziente era stato bene fino all'età di 12 anni quando si osservarono dapprima oftalmoparesi e ptosi progressive. All'età di 18 anni vennero notate atipiche degenerazioni bilaterali della retina e perdita di udito. Dopo la somministrazione di coenzima Q(10), 60 -120 mg giornalmente per 3 mesi, i livelli serici di lattato e piruvato ritornarono normali, con miglioramento di un preesistente blocco atrioventricolare di primo grado e miglioramento nei movimenti oculari. Bernal ed altri (1986) trovarono una chiara ereditarietà autosomica recessiva della sindrome di Kearns-Sayre endogena in affini in Colombia. Whitaker ed altri (1987) ristudiarono la pituitaria di uno del casi di Kearns e Sayre (1958) e chiamarono la malattia del paziente come sindrome di Laurence-Moon. Jankowicz ed altri (1977) riportarono di un padre e figlio con retinopatia pigmentaria, oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO), miopatia, e atassia, associate con un difetto di conduzione cardiaca nel figlio, il quale aveva anormalità mitocondriali alla biopsia muscolare. Un simile ma variabile spettro di caratteristiche cliniche veniva osservato da Leveille e Newell (1980) in un pedigree che appariva supportare una ereditarietà autosomica dominante. In questa famiglia, 1 maschio con CPEO e debolezza degli arti aveva una figlia con CPEO, retinopatia, aritmie cardiache, e miopatia prossimale. Il padre aveva fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare ma non sua figlia. Scorza Smeraldi ed altri (1983) presentarono una famiglia con 5 colpiti in 3 generazioni e trasmissione solo femminile. Venne escluso un collegamento chiuso alla HLA.

Moraes ed altri (1989) trovarono delezioni nel DNA mitocondriale dei muscoli di 32 su 123 pazienti con varie miopatie o encefalopatie mitocondriali. Tutti i pazienti aveva oftalmoplegia esterna progressiva. Alcuni pazienti avevano solo miopatia oculare, mentre altri avevano la  sindrome di Kearns-Sayre. Le delezioni avevano una gamma dimensionale da 1,3 a 7,6 kb, ma in 11 pazienti, venne trovata una identica  delezione di 4.9-kb nella stessa locazione. Zeviani ed altri (1988) trovarono delezioni su grande scala nel DNA mitocondriale dei muscoli in tutti 7 i pazienti con KSS studiati. Le delezioni avevano una gamma dimensionale da 2,0 a 7,0 kb e non erano localizzate in ogni singola regione del genoma mitocondriale. La proporzione dei cromosomi mutati in ogni paziente KSS andava dal 45 al 75% del mtDNA totale. Channer ed altri (1988) riportarono di un uomo di 21 anni nel quale la sindrome di Kearns-Sayre era associata con un rapido sviluppo di insufficienza cardiaca congestiva progressiva richiedente trapianto cardiaco. Rowland ed altri (1988) descrissero concordantemente gemelli monozigoti colpiti dalla KSS. Johns ed altri (1989) trovarono che in ognuno dei 4 pazienti con l'oftalmoplegia esterna progressiva cronica e una grande delezione del DNA mitocondriale, il punto di rottura della delezione avveniva dentro una sequenza ripetuta direttamente di 13 -18 paia di basi, presente in differenti regioni del normale genoma mitocondriale. In 2 dei pazienti le delezioni erano identiche. DNA mitocondriale con parziali delezioni e DNA normale vennero trovati in tutti tessuti esaminati, ma in proporzioni molto differenti, indicando che queste mutazioni avevano avuto origine prima della primaria differenziazione delle lamine cellulari. La comparazione delle sequenze ripetute mostrava un consenso di 11 nucleotidi, suggerendo il coinvolgimento di un evento ricombinazionale nello sviluppo delle delezioni.

Larsson ed altri (1990) trovarono eteroplasmia per le delezioni del mtDNA nei muscoli di 3 pazienti con la KSS. Le delezioni vennero mappate nella stessa regione del mtDNA ma erano di differenti dimensioni. Due delle 3 delezioni potevano aver incluso il nucleotide 8993 il quale è stato dimostrarono essere il sito di mutazione nella sindrome NARP (551500; 516060.0001). Lo stesso tipo di delezione poté essere individuata anche nei fibroblasti di tutti 3 i casi, ma la percentuale era considerevolmente più bassa. In 2 casi, la frazione del mtDNA aumentava con il tempo nei muscoli e questa aumentava parallelamente alla progressione della malattia. Un caso recuperava spontaneamente da una anemia sideroblastica infantile prima dello sviluppo della KSS. L'anemia era del tipo visto nella sindrome di Pearson midollo-pancreas (557000). C'erano stati piuttosto numerosi esempi di bambini sopravissuti alle crisi pancitopeniche della sindrome di Pearson e sviluppanti successivamente sintomi progressivi della KSS (Norby ed altri, 1994).

Poulton ed altri (1991) descrissero un paziente con la sindrome di Kearns-Sayre e 2 parenti asintomatici, la madre ed una zia materna, e tutti questi vennero trovati portatori della stessa mutazione del mtDNA. Questo fu il primo rapporto di delezione del mtDNA nella linea germinale. Larsson ed altri (1992) descrissero una donna con la sindrome di Kearns-Sayre ed una alta percentuale di delezione del mtDNA nei muscoli. Sebbene la delezione del mtDNA fosse stata scoperta nei fibroblasti, midollo osseo, e cellule del sangue periferiche  con le analisi Southern blot, quando si usava la reazione a catena della polimerasi (PCR) veniva scoperta in tutti i tessuti esaminati. La paziente aveva genitori sani e 9 fra fratelli e sorelle sani. Non vennero scoperte delezioni nel mtDNA nel sangue della madre della paziente. La paziente generò una figlia sana nella quale non vennero scoperte delezioni nel mtDNA con la PCR. La presenza di delezioni nel mtDNA venne esclusa ad un livello frazionale minore di 1:100.000 in tutti i tessuti esaminati.

Fischel-Ghodsian ed altri (1992) misero in evidenza che la stessa delezione di 4.977 bp era stata identificata in pazienti con 2 malattie molto differenti: la KSS e la sindrome di Pearson midollo-pancreas. Perciò non è possibile prevedere il fenotipo clinico dalla dimensione o dalla locazione della delezione; piuttosto, è la differente distribuzione nei tessuti della delezione ed essere probabilmente una determinante critica del fenotipo. Per esempio, nella KSS la delezione non è stata scoperta nel sangue con la Southern blotting, mentre nella sindrome di Pearson è facilmente rintracciabile. Comunque, Fischel-Ghodsian ed altri (1992) descrissero un ragazzo di 11 anni con la KSS clinicamente caratteristica ed una delezione da 7,4-kb del DNA mitocondriale fra i nucleotidi 7194 e 14595. Le analisi Southern blotting dimostrarono che il 75% delle molecole del DNA mitocondriale del sangue periferico avevano la delezione. Perciò, la distinzione molecolare fra KSS e sindrome di Pearson era sfocata ed era necessario chiedersi se e quando la distribuzione tissutale fosse una spiegazione sufficiente per le differenze nel fenotipo.

In un caso di sindrome di Kearns-Sayre, Remes ed altri (1993) trovarono una delezione nel cromosoma mitocondriale comprendente 3.236 bp a partire dal nucleotide 10170. La delezione era racchiusa da ripetizioni dirette che erano inusuali dato che in una di loro erano allocati 11-13 nucleotidi dal sito di delezione ed entrambe erano conservate, cosa che non dovrebbe avvenire in una replicazione da scivolamento o allungamento illegittimo. La regione deleta trovata era demarcata dal lato della delezione da sequenze che potevano essere previste dalle strutture a forma di forcina. L'arrangiamento attorno alla delezione aveva alcune rassomiglianze con quanto descritto da Rotig ed altri (1991) in associazione con la sindrome di Pearson midollo-pancreas.

Identiche delezioni sono state riportate nella KSS, nella sindrome di Pearson, e nella CPEO. La distribuzione tissutale di mtDNA mutante è, comunque, differente. Nella sindrome di Pearson, in tutti i tessuti sono presenti alti livelli di mtDNA mutante, particolarmente nel sangue. Nella KSS, essi sono più localizzati nei muscoli e nel sistema nervoso centrale. Nella CPEO, il mtDNA mutante è probabilmente ancora più localizzato. Non si sa cosa determini il susseguente decorso clinico: la sindrome di Pearson può evolvere nella KSS e questo sembra essere associato con un cambiamento nella distribuzione di mtDNA anormale,che decresce nel sangue e si accumula nei muscoli. Poulton ed altri (1994) suggerirono che i riarrangiamenti del cromosoma mitocondriale che erano stati pensati precedentemente rappresentare semplici delezioni, siano nei fatti, una anormalità genetica più complessa e che l'incapacità a riconoscerne la complessità risulti dall'uso di inappropriati enzimi di restrizione per linearizzare il mtDNA. Il ritrovamento di famiglie di molecole di mtDNA riarrangiate in 3 pazienti con la KSS spinsero prontamente Poulton ed altri (1994) ad investigare su ulteriori 18 pazienti con KSS/CPEO ai quali erano state precedentemente documentate delezioni nel mtDNA, 1 di questi aveva una storia di sindrome di Pearson. Essi scoprirono una duplicazione del mtDNA in 10 pazienti su 10 con KSS, mentre delezioni monomeri erano del solo mtDNA ricombinante facilmente rintracciabile in 8 pazienti su 8 con la CPEO. Delezioni dimeriche vennero trovate solo nei casi in cui si avevano duplicazioni. Perciò, le duplicazioni del mtDNA sembrano essere un marchio di fabbrica della KSS, includendo anche il paziente dove la sindrome di Pearson era stata la prima manifestazione. Poulton ed altri (1994) suggerirono che la duplicazione del mtDNA sia una caratteristica della KSS ad insorgenza precoce che gli equilibri dei riarrangiamenti del mtDNA possano essere centrali nella patogenesi di questo unico gruppo di malattie.

Replicazioni segregate del mtDNA possono produrre grandi differenze nelle proporzioni fra il tipo selvatico e mutante degli mtDNA in differente tipi di cellule dei pazienti con encefalomiopatia mitocondriale. Shoubridge ed altri (1997) notarono che queste differenze sono particolarmente evidenti nel muscoli scheletrici dei pazienti con KSS, una malattia sporadica associata con delezioni su grande scala del mtDNA, ed in sporadici pazienti con mutazioni puntiformi del tRNA. Sebbene le fibre dei muscoli scheletrici di questi pazienti contengano invariabilmente una grande proporzione di mtDNA mutante, gli mtDNA mutanti sono rari o non rintracciabili nelle cellule satelliti coltivate dagli stessi campioni di biopsia muscolare. Poiché le cellule satelliti sono responsabili della rigenerazione delle fibre muscolari, la restaurazione del genotipo mtDNA di tipo selvatico potrebbe essere ottenuta in questi pazienti incoraggiando la rigenerazione muscolare. Per provare questo concetto, Shoubridge ed altri (1997) risottoposero a biopsia un paziente con il fenotipo KSS ed una mutazione del mtDNA puntiforme nel gene MTTL2 (590055.0001) ed analizzarono le fibre muscolari rigeneranti nel sito dell'originale biopsia muscolare. Le fibre rigeneranti vennero identificate con criteri morfologici e dall'espressione di molecole di adesione delle cellule nervose (116930). Questo tipo di fibre risultarono tutte positive per l'attività della citocromo c ossidasi (COX) con la citochimica ed essenzialmente omoplasmiche per il tipo selvatico di mtDNA, mentre la maggioranza delle fibre non rigeneranti erano COX-negative e contenevano predominantemente mtDNA mutante. Questi risultati dimostrarono che può essere possibile aumentare la funzione muscolare in pazienti simili con metodi che promuovano l'incorporazione di cellule satelliti dentro le miofibre esistenti.

In esaminazione postmortem di 2 pazienti con KSS, Tanji ed altri (1999) trovarono una moderata perdita di cellule di Purkinje e degenerazione spongiforme della materia bianca cerebellare. Il nucleo dentato mostrava degenerazione spongiforme e proliferazione dei capillari, ma non perdita significativa di neuroni. L'immunocolorazione dei neuroni nel nucleo dentato mostrava una marcata riduzione delle proteine codificate dai mitocondri. Tanji ed altri (1999) conclusero che tali ritrovamenti sottintendevano probabilmente la disfunzione cerebellare nella KSS.

Wang ed altri (1999) riprodussero le  caratteristiche biochimiche, morfologiche, e fisiologiche della cardiomiopatia dilatativa della sindrome di Kearns-Sayre nel topo con  inattivazione cuore-specifica del gene del DNA mitocondriale espresso attraverso la distruzione del gene codificante il fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM; 600438).

Lertrit ed altri (1999) trovarono una delezione da 3,5-kb del mtDNA con le analisi Southern blot. La posizione deleta era localizzata ai nucleotidi 10208-13765 o ai nucleotidi 10204-13761, coprenti l'area codificante le subunità 3 (ND3; 516002), 4L (ND4L; 516004), 4 (ND4; 516003), e 5 (ND5; 516005) degli enzimi del complesso I della catena respiratoria  come pure i geni tRNA per l'istidina, la serina, la leucina, e l'arginina. La sequenza fiancheggiante la delezione era una ripetizione da 4-bp di TCCC. Tutti 4 i pazienti, senza legami di sangue conosciuti, avevano esattamente la stessa delezione di 3.558-bp del mtDNA . Sebbene essi avessero la stessa delezione, le caratteristiche cliniche erano differenti: in 2 si erano manifestate durante la fanciullezza, mentre gli altri 2 vennero all'ospedale dopo i 30 anni. I sintomi clinici che presentavano sin dalla fanciullezza, come ipotonia, epilessia, e atassia, coinvolgevano il sistema neuromuscolare. Entrambi i pazienti adulti presentavano oftalmoplegia esterna progressiva cronica, ptosi in entrambi gli occhi, e retinopatia pigmentaria. Tutti 4 i pazienti erano eteroplasmici per la delezione. Come per numerose altre delezioni riportate, il difetto in questo caso preservava i promotori della trascrizione delle corde spessa e sottile, i geni 12-S e 16-S del RNA ribosomale, e l'origine della replicazione della corda spessa. Pertanto, gli mtDNA colpiti dovrebbero essere in grado di replicarsi spiegando così l'alta proporzione dei genomi con delezioni. La delezione venne trovata in forma eteroplasmica nei campioni muscolari dal 4 pazienti ma non nei loro leucociti. Due pazienti avevano la KSS e fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare.

Lertrit ed altri (1999) riportarono che la delezione da 3,5-kb appare essere unica dei pazienti Thai e che la comune delezione da 4977-bp (nucleotidi 8470-13446) trovata ovunque in Asia, nei giapponesi (Goto ed altri, 1990; Anan ed altri, 1995), taiwanese (Lee ed altri, 1994), e cinesi, non è stata trovata nei pazienti Thai.

Sebbene le endocrinopatie (per es., carenza dell'ormone della crescita, ipogonadismo, diabete mellito, ed ipoparatiroidismo) siano comuni nella KSS, Boles ed altri (1998) sembrarono aver fornito il primo rapporto di malattia non-autoimmune diAddison nella KSS. Il paziente aveva una delezione da 4,9-kb  estendentesi approssimativamente dalle 2 orarie nel gene ND5 alle 6 orarie nel gene ATP8 (516070).

Barshop ed altri (2000) riportarono di un paziente il quale presentava aciduria ossoadipica 2 e aciduria aminoadipica 2 (204750) all'età di 2 anni con manifestazioni tipiche di acidemia organica, episodi di chetosi ed acidosi, progressive fino al coma. Questo si risolse ed i metaboliti chiave sparirono da urine e sangue. A 9 anni di età, sviluppò la tipica sindrome di Kearns-Sayre con completo blocco cardiaco, retinopatia, e oftalmoplegia. L'esame Southern blot rivelò una delezione nel genoma mitocondriale.

Puoti ed altri (2003) riportarono di una madre e figlio con la KSS che erano entrambi portatori di un grande identico riarrangiamento eteroplasmico del mtDNA individuato nei muscoli e nei linfociti nel sangue. Il riarrangiamento era presente in 2 forme: una delezione nel nei muscoli scheletrici, ed una combinazione di molecole di mtDNA parzialmente delete e parzialmente duplicate nel sangue. Puoti ed altri (2003) enfatizzarono che, sebbene rara, la trasmissione madre-discendenti di grandi riarrangiamenti del mtDNA, è possibile.

Pineda ed altri (2006) riportarono di un bambino con una forma incompleta di KSS e una grande delezione di mtDNA. Il paziente aveva un profondo decremento dei livelli del folato nel fluido cerebrospinale con livelli normali di folato serico, suggerendo un difetto nel trasporto attraverso la barriera emato-encefalica. Con il trattamento con acido folinico orale si ottenne un marcato miglioramento clinico, particolarmente con riguardo alla quasi normalizzazione delle lesioni della materia bianca.

VEDERE ANCHE

Gonatas (1967); Gross ed altri (1980); Piccolo ed altri (1977); Schnitzler e Robertson (1979); Seigel ed altri (1979); Zeviani ed altri (1988)

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COLLABORATORI

Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 21 aprile 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 gennaio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 31 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 20 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 agosto 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 22 dicembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 19 dicembre 1997

DATA DI CREAZIONE

Victor A. McKusick : 24 settembre 1992

REVISIONI

wwang : 25 aprile 2006
ckniffin : 21 aprile 2006
ckniffin : 21 aprile 2006
terry : 20 dicembre 2005
terry : 21 aprile 2005
terry : 3 marzo 2005
tkritzer : 13 gennaio 2004
ckniffin : 6 gennaio 2004
carol : 17 ottobre 2003
carol : 25 settembre 2003
ckniffin : 22 settembre 2003
carol : 20 dicembre 2002
carol : 3 giugno 2002
carol : 3 giugno 2002
alopez : 31 maggio 2000
alopez : 31 maggio 2000
carol : 18 maggio 2000
carol : 6 aprile 2000
mcapotos : 7 dicembre 1999
carol : 20 ottobre 1999
jlewis : 17 settembre 1999
jlewis : 13 settembre 1999
terry : 23 agosto 1999
carol : 29 dicembre 1998
carol : 28 dicembre 1998
terry : 22 dicembre 1998
dkim : 15 dicembre 1998
mark : 2 gennaio 1998
terry : 19 dicembre 1997
mark : 1 marzo 1996
terry : 21 febbraio 1996
mimman : 8 febbraio 1996
jason : 27 luglio 1994
carol : 31 maggio 1994
pfoster : 4 aprile 1994
carol : 14 ottobre 1993
carol : 15 giugno 1993
carol : 4 maggio 1993

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