Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
DIABETES E SORDITA', MATERNALLY INHERITED; MIDD
BALLINGER-WALLACE SINDROME
DIABETE MELLITO, TIPO II, CON SORDITA'
NON INSULINO-DIPENDENTE DIABETE MELLITO CON SORDITA'
NIDDM CON SORDITA'
CONTENUTO
Il numero di questa scheda è preceduto dal segno
(#) per l'evidenza che la malattia è dovuta ad una mutazione nel mitocondriale tRNA (Leu-UUR) gene
(590050.0001).
Ballinger ed altri (1992) descrissero una
famiglia nella quale una madre, tutti of lui 6
bambini by 2 husbands, ed una nipotina of 1
figlia aveva diabete e sordità. L'insorgenza del diabete era fra all'età di 20 e 30 anni eccetto per 1 maschio
nel quale diabete era prima diagnosticata a circa dell'età di
43 anni. Le caratteristiche del sordità non erano
specificate. (Wallace
(1992) indicavano che la perdita di udito era
neurosensoria e relativamente late in insorgenza;
comunque, sordità generalmente preceded diabete.) In
membri colpiti,
Ballinger ed altri (1992) trovato a 10.4-kb
mtDNA delezione che venne unique in essendo
ereditata attraverso 3 generazioni a alti livelli e dal fatto che la delezione mancava O(L), l'origine
del light catena per mtDNA duplicazione. La
ereditarietà materna della delezione e, pertanto, its
chiara duplicazione era fortemente a variance con
studi biochimici
la quale suggerì che O(L) è
essenziali per mammiferi mtDNA duplicazione.
mitocondriale proteina sintesi era inibiva in questi pazienti. La deleteri effetti of OXPHOS
inibizione on pancreatic islet cellule funzione è
indicavano dal fatto che in rats streptozotocin, la
quale impairs mtDNA duplicazione, trascrizione, e
OXPHOS funzione, risulta in diabete. In uno dei pazienti con la sindrome diabete-sordità,
somministrazione of Zidovudine (400-500 mg/d), a conosciute
inibitore of mitocondriale duplicazione, era
associato con pancytopenia. No membro del linee ereditarie
aveva ptosi, oftalmoplegia o debolezza muscolare,
caratteristiche of altre delezione mitocondriale
sindromi. Infarcts avvenne nella prima generazioni e
in 1 membro del second generazioni. La associazione
del diabete e sordità è osservarono con la sindrome di Wolfram (222300),
Rogers sindrome (249270),
e Herrmann sindrome (172500),
ma tutti 3 di questi malattie hanno altre manifestazioni cliniche e sono più probabile essere dovuta ad una mutazione nel genoma nucleare.
Ballinger ed altri (1994) ristudiarono their
famiglia originale e dimostrarono che la delezione del mtDNA era associato con la cotransmission di un
correlati mtDNA duplicazioni. La livelli of 3 mtDNA
forme, normale, deleta, e duplicato, variava fra
membri della famiglia e fra tessuti entro membri della famiglia.
La duplicato e deleta molecole condivisero la
stessa punto di rottura giunzione, np4398/14822. La
duplicato molecole si pensò avere a 6.1-kb
inserzione la quale duplicato the corda spessa
origine, O(H), ma non the corda leggera origine, O(L).
It appariva che la deleta molecole accumulavano in
postmitotiche tessuti con l'età, presumibilmente causante a
progressive decline in tessuto OXPHOS. Quando the
mitocondriale produzione di ATP del cellule beta pancreatiche cadute al di sotto il livello necessario per glucosio
'sensing,' diabete mellito ensues.
In 3 generazioni di un famiglia olandese,
van den Ouweland ed altri (1992) similmente
osservarono trasmessa maternalmente tipo II diabete
mellito e sordità. Tutti 9 bambini di un donna con
noninsulin-dipendente diabete mellito aveva NIDDM
e sordità; 2 nipotini attraverso a femmina aveva
inoltre la combinazione. None del diabetic soggetti
mostrava atrofia ottica, ritardo mentale,
fotomiocloni, epilessia, o miopatia.
Van den Ouweland ed altri (1992) dimostrarono
cosegregazione di un singolo mutazione puntiforme nel
mitocondriale leucyl gene tRNA. Un transizione A con
G venne identificata al nucleotide 3243 (590050.0001).
La 3243-bp mutazione del mtDNA has più comunemente stata osservata in pazienti con la sindrome MELAS. La
ragione per le differenze nel fenotipo non era chiaro.
In their famiglia,
van den Ouweland ed altri (1992) trovato un
secondo mutazione del mtDNA in tRNA(lys) a la conservata posizioni nucleotidiche 8334. Questo
mutazione omoplasmica era assenti in 75 controlli.
Poiché essa era presente in 1 non colpiti membro della famiglia, a sorella del nonna, it non associate
con la malattia ma possa contribuire al fenotipo
in combinazione con la tRNA(leu-UUR) mutazione. la stessa olandese gruppo ('t
Hart ed altri, 1996) esaminarono whether i livelli di eteroplasmia della mutazione 3243 cambiando
con invecchiamento. Essi comparato DNA campioni del sangue periferico raccolsero recentemente e quelle
raccolsero 1.5-6 anni fa, from 18 individui
portatori della mutazione. Essi trovarono che 17 di
questi 18 individui mostrava un decremento upon invecchiamento
(P = 0.001). Data indicavano a continua selezione
contro cellule ematopoietiche portatori alti livelli
della mutazione 3243. Perciò
't Hart ed altri (1996) conclusero che i livelli di eteroplasmia may decline al di sotto the
detection livello se DNA del sangue periferico è
analizzarono from anziani individui. Essi trovato DNA
from oral mucosa cellule essere una buona alternative
come eteroplasmia livelli per la mutazione 3243 erano
on the media 1.5-fold più alta che in DNA del sangue periferico.
Per determinare se la percentuale livello di un
patogeniche mtDNA molecole è causata da a purely
random process,
Chinnery ed altri (1999) studiarono la distribuzione tissutale del mutazione 3243A-G puntiforme in 5
membri di un famiglia con diabete e sordità ereditati maternalmente . Questo individui mostrava a
nonrandom distribuzione tissutale della mutazione, con
più alti livelli nel muscoli scheletrici, seguita by
follicoli piliferi e buccal mucosa, e con la lowest
livello nel sangue. La probabilità of observing ogni
strict hierarchy in una famiglia era calculated essere molto piccole, portante gli autori to suggerisce che la distribuzione della mutazione 3243A-G non è
solely determinarono by random processi. Poiché il livello di mtDNA mutato in follicoli piliferi era most
simili al livello nei muscoli, gli autori
suggerirono che follicoli piliferi può essere the meglio
tessuto per noninvasive quantificazione della mutazione
3243A-G.
La implicazione of mutazioni mitocondriali in
diabete mellito è suggerì dal fatto che pazienti
con noninsulin-dipendente diabete mellito sono più
probabile avere le madri affette che colpiti padri (Alcolado
e Alcolado, 1991).
Reardon ed altri (1992) descrissero una famiglia
nella quale una mutazione puntiforme che colpisce
posizione 3243 nel tRNA leucina gene mitocondriale
vennero trovate in tutti 3 pazienti diabetici e
postmortem tessuti nel probando. It venne trovata anche
in 7 discendenti of femmina pazienti ma non venne
trovato nel 2 bambini del maschio probando. Diabetes
era associato con sordità in 7 individui in 3
generazioni, solo alcune di questi erano disponibili per lo studio. Reduction of circolanti insulina livelli era
a che si presentava caratteristica di un malattia multisistemica senza significanza neurologici
coinvolgimento in questo affini. Il probando
presentarono con DM nei suoi mid-20s e received
insulina terapia. Progressive bilaterale insufficienza uditiva venne notato nei suoi late 30s. ECG
mostrava blocco cardiaco di branca sinistro e un
ecocardiografiche diagnosi di cardiomiopatia era
made brevemente prima his morte all'età di 43. A
a sale e pepe retinopatia venne notato in alcune
membri colpiti della famiglia.
Sue ed altri (1993) descrissero 2 una parentela con
molteplici membri colpiti con la stessa mt3243
mutazione.
Schulz ed altri (1993) riportarono il caso di
un 47- anni sorda man who era admitted per his prima
acute manifestazione of iperglicemia. Progressive
perdita neurosensoria bilaterale di udito aveva
iniziavano nei suoi precoce 20s. Lui aveva a 2-anno storia
of vertigini, andatura instabile, e epilessia. Lui aveva inoltre pigmentaria retinica degenerazione con
normale acuità visiva ma restringimenti concentrici of
campi visivi, oftalmoplegia esterna, danneggiata
vestibular funzione, e disartria. Lui aveva la stessa
3243 mutazione del mtDNA.
Velho ed altri (1996) scoperta la mutazione 3243
in 25 of 50 provarono membri di 5 bianca French
linee ereditarie. Mutazioni-positive membri della famiglia
presentarono variabile caratteristiche cliniche,
andante dalla normale tolleranza al glucosio to
insulina-richiedente diabete. Essi descrissero the
fenotipo clinico dei membri colpiti e analisi
valutazioni of secrezione di insulina e sensibilità all'insulina in 7 mutazione-positive individui il quale aveva a gamma da of tolleranza al glucosio from normale
to danneggiata to NIDDM. Tutti soggetti, includendo
quelle con normale tolleranza al glucosio, dimostrarono
anormale secrezione di insulina on almeno 1 test. La
data suggerì to
Velho ed altri (1996) che un difetto di glucosio-regolato secrezione di insulina è un precoce e
possibile primaria anormalità in portatori della mutazione. Essi speculato che questa difetto possa derivare dal progressive riduzione della
fosforilazione ossidativa e may implicate the
glucosio-sensing meccanismo of beta cellule.
Come indicavano più precoce, la prima mtDNA difetto
descrissero per diabete e sordità ereditati maternalmente era una delezione associato con una
duplicazioni del mtDNA (4,3:Ballinger ed altri, 1992,
1994).
Reardon ed altri (1992) ed altri riportarono la mutazione in nucleotide 3242 (590050.0001)
alterante the mitocondriale tRNA per la leucina (MTTL1).
Negrier ed altri (1998) riportarono un parziale
tandem triplicazioni of 9.2 kb in una membro di un
famiglia che si presentava diabete e sordità ereditati maternalmente associato con una tandem
duplicazioni of 4.6 kb. La famiglia erano state riportate by
Kressmann (1976), who trovato la trasmissione
del diabete e sordità over 4 generazioni, con una
totale di 13 individui colpiti. La storia clinica
era la stessa per tutti i pazienti colpiti: la prima
manifestazione era sordità, iniziante a 20 to 30
anni di età, con una rapida e grave aumento in
bilaterale sensorie perdita di udito. Il diabete mellito sviluppato successivamente nel terzo
decade, e insulina era richiesti either immediatamente o
a a successivamente date. A che time, persone dal
fourth generazioni who erano meno del 20 anni di età
presentarono no sordità o diabete. No linee ereditarie
membro aveva ptosi, oftalmoplegia, o debolezza
muscolare. Reexamination dei membri della famiglia
riportata da
Negrier ed altri (1998) dimostrarono no fibre rosse sfilacciate on biopsia dei muscoli scheletrici campioni e
molto limitati lipidi storage alla microscopia elettronica.
Lo studio del DNA mitocondriale dal biopsia muscolare
rivelarono le triplicazioni/duplicazioni menzionate.
Guillausseau ed altri (2001) ascertained 54
pazienti con tipo II diabete mellito e the 3243
mutazione del mtDNA attraverso 16 departments of internal
medicine e diabete e malattie metaboliche in Francia.
On media, pazienti con diabete e sordità ereditati maternalmente erano young a diabete insorgenza
e presentarono con una normale o bassa indice di massa
corporea. NUna era obese. Maternal storia familiare
del diabete vennero trovate in 73% of probandi.
Diabetes era noninsulin-dipendente all'insorgenza in
87% dei pazienti; comunque, 46% dei pazienti aveva
noninsulin-dipendente malattia all'insorgenza ma
progredì to insulina terapia dopo a media duration
di approssimativamente 10 anni. Neurosensory perdita
di udito era presente in pressoché tutti i pazienti.
In 86% dei pazienti il quale aveva received un
oftalmologici esaminazione, macular modello
distrofia (uno specifico retinica lesion of MIDD)
vennero trovate. Miopatia era presente in 43%,
cardiomiopatia in 15%, e neuropsichiatrici sintomi in
18% (9 of 51). Sebbene la prevalenza of retinopatia diabetica era 8% tra pazienti il quale aveva received
un oftalmologici esaminazione, a più bassa di quanto ci si aspettasse percentuale dopo a media 12-anno duration del diabete, la prevalenza of reni malattia era 28%.
Questo suggerì che uno specifico renale coinvolgimento
risulta from malattia mitocondriale.
Fischel-Ghodsian (2001) suggerì che precoce
trattamento con agenti nefroprotettivi, tipo la angiotensin-converting enzima inibitori, può essere
di beneficio in heading off la malattia renale.
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Fenotipi clinici, secrezione di insulina , e
sensibilità all'insulina in una parentela con diabete e sordità ereditati
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PubMed ID :
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6/18/1992.
COLLABORATORI
Victor A. McKusick - aggiornamento : 10 maggio 2001
Sonja A. Rasmussen - aggiornamento : 1 ottobre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 23 ottobre 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 24 settembre 1992
REVISIONI
mcapotos : 11 maggio 2001
mcapotos : 11 maggio 2001
terry : 10 maggio 2001
terry : 10 maggio 2001
carol : 1 ottobre 1999
carol : 26 ottobre 1998
terry : 23 ottobre 1998
mark : 25 settembre 1996
terry : 2 luglio 1996
terry : 27 giugno 1996
mimman : 8 febbraio 1996
terry : 14 novembre 1994
carol : 9 marzo 1993
carol : 2 marzo 1993
carol : 4 febbraio 1993
carol : 15 dicembre 1992
carol : 9 ottobre 1992
