Testo ancora in corso di
traduzione di Natale
Marzari
Dopo 41 anni e 5 mesi, nel maggio 2006 la
magistratura di Trento ha riconosciuto l'esistenza e la gravità di quella
malattia rara che nessuna altra istituzione o persona singola della provincia di
Trento ancora mi riconosce, e per negare la quale mi perseguita.
Natale Marzari
COMPLESSO V, ATP SINTETASI, SUBUNITA' ATPasi 6;
ATP6
ATASSIA E POLINEUROPATIA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA, INCLUSA
CONTENUTO
Il complesso V (ATP sintetasi) del mitocondri
comprende 10-16 subunità codificato dal DNA nucleare e
2 subunità (ATPasi 6 e ATPasi 8) codificate dal
mtDNA. La subunità 6 della ATP sintetasi mitocondriale
(complesso V) è codificato dai nucleotidi 8527-9207
del genoma mitocondriale.
In un isolata caso di ritardo mentale e atassia
senza retinite pigmentosa,
de Coo ed altri (1996) trovato un 8993T-G
trasversione (516060.0001).
C'era asfissia perinatale ma the periodo neonatale
era normale. Investigazioni all'età di 5 anni
mostrava acido lattico elevato livello nel sangue e
fluido cerebrospinale. DNA da cellule periferiche del sangue e muscoli mostrava 74% e 79% mutato DNA,
rispettivamente. No mutato mtDNA poteva essere osservarono in
ogni del materna tessuti. Gli autori commentarono che
bassi livelli di delezioni nel mtDNA occur in oociti e che
mutazioni puntiformi possa avvenire in oocita mtDNA.
Yoneda ed altri (1992) suggerì che i mitocondri è the unità of segregazione.
De Coo ed altri (1996) stabilirono che se la mutazione in questo caso sorse prima o durante the
mitocondriale espansione nel oocita, the
stocastica purificazione a seguito the diluizione del
mtDNA down to 1 copy per organelle possano avere led al sopravvivenza of 1 mitocondri con solo mutato
mtDNA. In vitro esperimenti con vari mutazioni del mtDNA puntiformi in prive di mtDNA cellule indicavano che 'in
colture, the shift to either wild tipo o mutante può essere dipendente on the nuclear retroterra.'
White ed altri (1999) descrissero 13 linee ereditarie con
mutazioni del mtDNA al nucleotide 8993: 10 linee ereditarie con
8993T-G (516060.0001)
e 3 con 8993T-C (516060.0002).
La diagnosi prenatale era tecnicamente possibile; comunque,
c'erano 3 maggiori concerne: (1) che c'è
variazione in carico mutante tra tessuti; (2) che la
di carico mutante in una tessuto may cambiamento over time; e (3)
che la correlazioni genotipo/fenotipo non è chiaramente
compresa.
White ed altri (1999) determinarono specificamente
the extent of tessuto- e correlate all'età variazione del
2 mutazioni al nucleotide 8993 nel mtDNA. La
tessuto variaziUna era investigarono by analizzando 2 o
più differente tessuti da un totale di 18 individui;
no sostanziale tessuto variazione vennero trovate. La
correlate all'età variazione della mutazione era
investigarono by comparando l'ammontare di entrambe
mutazioni nel sangue presi a nascita e a a
successivamente dell'età di; non c'era sostanziale cambiamento
nel proporzione of either mutazione over periods
of 8 to 23 anni in 4 individui studiarono. Inoltre,
White ed altri (1999) notarono che 2
caratteristiche erano rimarcabilmente comune in famiglie
con nucleotide 8993 mutazioni, namely, inspiegata
infante morte (8 casi in 13 linee ereditarie) e de novo
mutazioni (5 del 10 8993T-G linee ereditarie).
La diagnosi prenatale per mutazioni del mtDNA è stato
hindered da una inabilità predire accurately the
gravità clinica aspetti da un di carico mutante
measured in fetale tessuto. Dopo rassegnaing 44
pubblicati e 12 unpublished linee ereditarie,
White ed altri (1999) considerarono la possibilità
of diagnosi prenatale per 2 mutazioni comuni del mtDNA
al nucleotide 8993. Essi correlati la gravità dei sintomi al di carico mutante e previsti the clinico
outcome di un data di carico mutante. Essi anche usata the
disponibili data to generarono empirical rischio di ricorrenza per genetica counseling, la quale può essere usata in
congiunzione con diagnosi prenatale.
La evidenti regionale variazione of mtDNA umano
has tradizionalmente been attribuirono to genetica drift,
sebbene drift alone does non facilmente spiegavano che
mentre solo 2 linee del mtDNA, M e N, sinistra Africa to
colonize Eurasia, lineages A, C, D, e G mostrano a
5-fold enrichment from centrale Asia to Siberia. Come
un alternative to drift, natural selezione può avere arricchisce per certain linee del mtDNA come people
migrated north dentro colder climates. Per provare questo
ipotesi,
Mishmar ed altri (2003) analizzarono 104 complete
sequenza del mtDNA from tutti globale regioni e lineages.
africani mtDNA variazione non significativamente
deviate dal standard neutral model, mentre
europei, asiatici, e Siberian plus North American
variations did. Le analisi of aminoacidi sostituzioni
per tutti 13 mtDNA proteina-codificanti geni rivelarono che la ATP6 gene aveva la più alta sequenza di aminoacidi
variazione of ogni mtDNA gene, persino though ATP6 è una
del più conservato mtDNA proteine. ATP6 era
altamente variabile nel mtDNAs dal arctic zone,
citocromo b (516020)
era particolarmente variabile nel temperate zone,
e citocromo ossidasi I (516030)
era in particolare più variabile nel tropics. Ancor più,
molteplici aminoacidi cambia trovato in ATP6,
citocromo b, e citocromo ossidasi I appariva essere
funzionalmente significanza. From queste analisi,
Mishmar ed altri (2003) conclusero che selezione
possano avere played un ruolo in shaping umano regionale
mtDNA variazione e che una del selettivo
influenzano era climate.
Elson ed altri (2004) presentarono risulta che,
simili a quelli della altre investigators, non supporto a
semplici model nella quale climatic adaptation era stato
a maggiori forza durante mtDNA umano evoluzione.
Sebbene they granted che questa does non
necessariamente media che la conclusion of
Mishmar ed altri (2003) è wrong con riguardo al ruolo of climatic adaptation come a maggiori forza,
c'erano un certo numero of potenziale limitations to
their studio.
.0001 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 8993T-G,
LEU156ARG]
SINDROME NARP, INCLUSA
Holt ed altri (1990) trovato a eteroplasmica
T-to-G trasversione al nucleotide pair 8993 in una linea materna la quale producevano nel cambiamento di un
idrofobica leucina in una hydrophilic arginina alla
posizione 156 nella subunità 6 of mitocondriale
H(+)-ATPasi. I sintomi clinici variava in
proporzione nella percentuale dei mtDNA mutanti ma
la più comune presentazione clinica includevano
debolezza muscolare neurogenica, atassia, e retinite
pigmentosa, portante al designation of sindrome NARP (551500).
L'inserzione di un arginina nel idrofobica
sequenza of ATPasi 6 probabilmente interferes con la
idrogeno ion canale formato da subunità 6 e 9 del
ATPasi, thus causante insufficienza of la sintesi dell'ATP .
Harding ed altri (1992) dimostrarono che
diagnosi prenatale era possibile, sebbene the
approccio era hampered by incomplete knowledge
concernente la proporzione di mtDNA mutante e its
relazione to gravità della malattia, how it may cambiamento
durante fetale e postnatale sviluppo, e its distribuzione tissutale.
Tatuch ed altri (1992) e
Shoffner ed altri (1992) dimostrarono che la
nucleotide mutazione 8993 può causare sindrome di Leigh
(vedere
256000).
Tatuch ed altri (1992) trovato la mutazione eteroplasmica del mtDNA in una femmina infante mostrante acidemia lattica, ipotonia, e neurodegenerativa malattia
portante to morte all'età di 7 mesi. L'autopsia
rivelarono lesioni tipiche di malattia di Leigh, entrambi nei gangli basali e nel tronco cerebrale. A materna
uncle e aunt morì 5 mesi e 1 anno, rispettivamente,
dopo a simili decorso clinico, mentre un'altra
materna uncle, 33 anni di età, aveva retinite
pigmentosa, atassia, e ritardo mentale. La indice
paziente aveva più che 95% anormale mtDNA in lui
fibroblasti cutanei, cervello, reni, e fegato tessuti,
come measured by laser densitometry. La nella zia materna
che morì ad 1 anno similmente aveva più che 95%
anormale mtDNA in lui linfoblasti. La uncle con
retinite pigmentosa aveva 78% e 79% anormale mtDNA
nei suoi fibroblasti cutanei e linfoblasti,
rispettivamente, mentre un asintomatici nella zia materna e
lui figlio non aveva trace della mutazione. La madre
del caso indice aveva 71% e 39% anormale mtDNA in
lui fibroblasti cutanei e linfoblasti,
rispettivamente.
Shoffner ed altri (1992) riportarono una famiglia
che venne eteroplasmica per the ATPasi 6 nucleotide
mutazione 8993 nella quale 2 figlie morì a 2.5 anni
e 14 mesi, rispettivamente, della sindrome di Leigh.
Pathologic analisi mostrava classiche gangli basali
lesioni, proliferazione vascolare, e glioses. La 2
fratelli manifestò ritardo psicomotorio, atassia,
ipotonia, e retinica degenerazione. La madre aveva
retinica degenerazione e provò emicranie
cefalee. La della madre 2 sorelle erano normali. La 4
bambini colpiti aveva alti livelli di mtDNA mutante, in eccesso of 95% con la Southern blot. La madre
aveva a 78% livello di mtDNA mutante mentre lui 2
sorelle aveva 100% normale mtDNA.
Ciafaloni ed altri (1993) descrissero 2 sorelle
con la sindrome di Leigh il quale aveva a T-to-G trasversione
al nucleotide 8993 nel gene MTATP6. La
asintomatici madre aveva la stessa mutazione. Tutti 3
erano eteroplasmica. La proporzione dei genomi mutanti
era più bassa nella della madre sangue che nel sangue del più lievemente colpiti sorella, mentre tutti tessuti
dal altre sorella erano pressoché omoplasmica per
la mutazione.
Santorelli ed altri (1993) trovato the T-to-G
mutazione puntiforme al nucleotide 8993 in 12 pazienti
con la sindrome di Leigh from 10 famiglie non imparentate.
Pastores ed altri (1994) espanse il fenotipo clinico del nucleotide 8993 mutazioni del mtDNA to
include cardiomiopatia ipertrofica e confermarono il suo ruolo in producenti sindrome di Leigh. Il paziente era un ragazzo of Chinese discendenti la quale presentava all'età di 6
mesi con una storia di ritardo dello sviluppo e
ipotonia e il quale aveva ricorrenti acidosi lattica. La della madre prima gravidanza producevano nel nascita di un
stillborn femmina; una apparentemente sani più vecchia
fratello era morta improvvisamente all'età di 2 mesi. La
8993T-G mutazione era eteroplasmica nei muscoli del paziente scheletrici (90%) e fibroblasti
(90%). La identiche mutazione era presente nei
leucociti (38%) isolata della madre, ma non
dal padre o materna nonna.
Degoul ed altri (1995) trovato the 8993T-G in una famiglia con la sindrome di Leigh. Il probando, che morì a
9 anni di età, sviluppato ipotonia nella prima 6
mesi di vita e developritardo mentale venne notato.
A 3 anni di età lui mostrava atassia, dismetria,
miopatici debolezza, nistagmo e ptosi. La
electroretinogram era alterava. Lei divenne sorda e
sviluppato progressive spasticità. Il sangue lattato
concentraziUna era normale. In contrasto, lattato
concentrazione nel CSF era sempre elevati. Due
fratelli morì con acute apnea durante infectious
episodi, prima the fine delle loro prima anno. Un
più vecchia sorella era mentalmente ritardata, con atassia,
disartria, distonia, e pes cavus, ed aveva retinica
degenerazione. La della madre fratello era mentalmente
ritardata e gravemente handicapped. Eccetto per the
padre, tutti membri della famiglia mostrava la mutazione in tutti tessuti studiarono, con alte percentuali nel 2 sintomatica sorelle e persino in 1
asintomatici ragazzo.
Ferlin ed altri (1997) riportarono un bambino con la sindrome di Leigh che morì all'età di 14 mesi. Le analisi genetiche identificarono la 8993T-G mutazione in 3
generazioni della famiglia e mostrava che la percentuale di mtDNA mutante aumentati attraverso ogni
generazioni. La materna nonna del probando,
la madre, e the eldest aunt aveva 10%, 52%, e 50%
mtDNA mutante in linfociti, rispettivamente. Il madre del probando e il probando aveva 84% e 90%
mtDNA mutante nei fibroblasti cutanei, rispettivamente.
La eldest aunt terminated a gravidanza quando the
8993T-G mutazione venne identificata in chorionic
villi. In fetale tessuti, la mutazione carico andava dal 91 to 96%.
Ferlin ed altri (1997) conclusero che i ritrovamenti in questa famiglia erano consistente con una
soglia effetti, nella quale over 90% mtDNA mutante
carico risulta in clinico malattia, e notarono che
diagnosi prenatale è feasible.
Blok ed altri (1997) analizzarono mtDNA in oociti
from un asintomatici madre of 3 bambini esibenti
eteroplasmica espressione del 8993T-G mutazione
associato con la sindrome di Leigh. La madre aveva 50%
mtDNA mutante in lui sangue. Uno dei 7 oociti
analizzarono non mostrava evidenze della mutazione, mentre
the rimanente 6 aveva a di carico mutante of più che
95%.
Blok ed altri (1997) suggerì che questa
osservazione riflettevano preferenziale amplificazione del
mtDNA variante durante oogenesis. Durante formazione del zygote, mtDNA è derivati esclusivamente dal
oocita; thus, it è possibile che a de novo mutazione
may arise durante oogenesis. A prima portatore di un de
novo mutazione può essere una madre who esibisce
mosaicismo per la mutazione ristretto to oociti.
Comunque, the usuale risultati è che madri dei pazienti
con la sindrome di Leigh e the 8993T-G mutazione hanno
sostanziale livelli del mtDNA mutante (38 to 76%).
Takahashi ed altri (1998) riportarono il caso
di un 1- anni ragazzo con la sindrome di Leigh associato
con la 8993T-G mutazione whose madre non hanno
il mtDNA mutante in lui sangue o urine sediment
cellule. Perciò, a de novo mutazione aveva avvenne a
a alto livello in oociti, in tal modo causante sindrome di Leigh nel ragazzo. Generalized ipotonia venne notato
a nascita. Lui sviluppato apnea attacchi e alterava
consciousness dopo superiore respiratoria infezioni a
the all'età di of 2 e 4 mesi. All'età di 7 mesi, lui mostrava sintomi of tronco cerebrale disfunzione, tipo la
irregolare respirazione e deglutizione difficoltà. All'età di 9 mesi, ritardo nella crescita e
microcefalia erano ovvie. Laboratory esaminazioni
mostrava aumentati livelli di lattato e piruvato nel sangue e fluido cerebrospinale.
In piante, citoplasmatica maschio sterility (CMS) è una
mitocondrialmente ereditata inabilità da produrre
viable pollen, e è stato osservarono in più che 150
differente plant specie.
Kempken ed altri (1998) misero in evidenza che in
sorghum RNA editing è richiesti to generarono codoni
che codificano leucina residui alla posizione equivalente
to umano 156 e 217. Loss of ATP6 RNA editing, come it
avvienein sorghum, thus mimics mutazioni in umano
malattie mitocondriali. In tutti ATP6 proteina
sequenze trovato in database, includendo protists,
piante (edited sequenza), fungi, e animali, entrambi
aminoacidi posizione sono completamente conservato.
White ed altri (1999) condusse diagnosi prenatale in 2 madri a rischio of avendo bambini colpiti. Una era the sorella di un gravemente colpiti
individuo, ed aveva precedentemente aveva un non bambino colpito ed una stillborn bambino. Gli altri madre aveva 2
non bambini colpiti e 2 bambini colpiti. La
8993T-G trasversione non venne trovato nel
chorionic villus campione from 1 fetus o nel
amniociti dal altre fetus. Entrambi gravidanze
erano continuava, e the provocante bambini erano sani
a 2 anni e 5 anni di età.
In 3 pazienti from 2 famiglie non imparentate,
Baracca ed altri (2000) investigarono il fenotipo biochimico associato con la 8993T-G
mutazione nel gene MTATP6. Tutti 3 erano portatori più
che 80% mutante genoma in piastrine e erano
che si manifestava clinicamente vari degrees del sindrome NARP fenotipo. Their risulta suggerì che la
8993T-G mutazione induces a strutturali difetto in
F1F0-ATPasi che causa una grave impairment of la sintesi dell'ATP .
Kerrison ed altri (2000) descrissero la progressione of retinopatia nella sindrome NARP dovuto alla T-to-G mutazione puntiforme a il mtDNA posizioni
nucleotidiche 8993 nel gene MTATP6. Precedente all'insorgenza della campo visivo costrizione, l'oftalmoscopia
rivelarono una sale e pepe retinopatia. Dopo the campi visivi aveva become constricted, l'esaminazione del fundus
mostrava diffuse periferica bone spicule formazione,
pallore del nervo ottico, e arteriolar attenuation
consistente con retinite pigmentosa. Gli autori
stressed che lieve mottling del periferica pigmenti retinici epitelium (a sale e pepe retinopatia o
retinite pigmentosa sine pigmento) non rappresenta uno specifico entità ma è un primo stadio del retinite pigmentosa, whether il paziente
ha
NARP o isolata retinite pigmentosa.
Hayashi ed altri (2000) riportarono the
istopatologiche ritrovamenti nel occhi da un paziente con la sindrome di Leigh associato con la
8993T-G mutazione puntiforme in mtDNA. Ophthalmologic
segni e sintomi della sindrome di Leigh include nistagmo,
oftalmoplegia, strabismo, atrofia del nervo ottico, e
perdita di the foveal reflex. A bambino con ipotonia,
ritardo dello sviluppo, persistente acidosi lattica,
attacchi epilettici, e atassia morì of polmonite da aspirazione all'età di 15 mesi. Le analisi del mtDNA eruna positiva per the 8993T-G mutazione. La proporzione
dei genomi mutanti era stimata a
approssimativamente 95%. Light microscopic
esaminazione del sinistra occhio rivelarono thinning del
fibre nervose e ganglion lamine cellulari nel nasal
macula e lieve atrofia del temporal nervo ottico.
La microscopia elettronica del right occhio mostrava
numerosi distended mitocondri in tutti cellule,
particolarmente nel pigmenti retinici epitelium,
nonpigmented ciliary epitelium, e corneal
endothelium.
Con transferring NARP mtDNA mutante (8993G-T nel gene MTATP6) from fetale fibroblasti to polmone
carcinoma e osteosarcoma cellule mancanti endogeno
mtDNA by cellule-cytoplast fusione,
Nijtmans ed altri (2001) crearono mitocondriale
transformant cellule, o cibridi, able to grow in assenza of uridina. Le analisi immunoblot rivelarono un
anormale ammontare of subcomplessi, F1-ATPasi e V*, della ATP sintetasi mitocondriale. La cibridi aveva
diminuita subcomplex V assemblaggio e diminuita la sintesi dell'ATP capacità. Comunque, the cellule non aveva
marcata fenotipo, suggerendo che la effetti of questa mutazione sono sottile e hanno no effetti on cellule
viabilità.
Geromel ed altri (2001) investigarono the
stress ossidativo provocante dal NARP mutazione
in MTATP6, usando colture di fibroblasti cutanei from 2
NARP pazienti che si presentava con un isolata carenza del complesso V. A huge induzione del superossido
dismutasi (147450
e
147460) attività veniva osservata in queste
fibroblasti portavano più che 90% of del DNA mitocondriale mutante. La stress ossidativo denoted delle alto SOD attività era associato con aumentati
morte cellulare. In glucosio-rich medium, apoptosi
appariva come the main morte cellulare process associato
con carenza del complesso V. Il complesso V-carente
fibroblasti erano successfully recuperava by
perfluoro-tris-phenyl nitrone, un antiossidanti
spin-trap molecole. Gli autori ipotizzarono che la
superossido produzione associato con la la carenza di ATPasi scatenata delle NARP mutazione poteva essere
sufficiente to override cellule antiossidanti difese e
to result in cellule commitment to die.
Porto ed altri (2001) riportarono un altrimenti
sani 42- anni donna con isolata a tarda insorgenza
cone-rod distrofia caratterizzata da difficoltà
driving a night iniziata all'età di 40 anni con
deteriorazioni of centrale e visione dei colori dovuto alla
T8993G mutazione mitocondriale . Due of lui figli
aveva sindrome NARP. Un terzo figlio who era clinicamente
diagnosticata con la sindrome di Leigh morì all'età di 4 anni,
prior al recognition del T8993G mutazione in
questa famiglia. La della madre mutazione carico era 50%
T8993G mtDNA, mentre lui figli con NARP aveva 75%
T8993G mtDNA. Gli autori stabilirono che malattia di Leigh è
correlati to estrema eteroplasmia (più che 90%).
Essi felt questa famiglia illustrato the rimarcabilmente
espressione variabile of retinica e sistemico
manifestazioni correlati al T8993G mutazione,
andante dalla un isolata a tarda insorgenza cone-rod
distrofia ad una grave neurodegenerativa process con una drammatica outcome.
Porto ed altri (2001) raccomandavano genetica
counseling per retinica distrofia pazienti e
enfatizzarono careful esaminazione della famiglia medical
storia.
La 8993T-G mutazione in MTATP6 impairs
mitocondriale la sintesi dell'ATP . To overcome il difetto biochimico,
Manfredi ed altri (2002) espresso di tipo selvatico
ATPasi 6 proteina allotopicamente. la proteina era
derivati from nucleo-trasferiti constructs
codificante un terminale amminico mitocondriale
targeting segnale appended in una recoded ATPasi 6 gene
(made compatibile con la universal genetica code) che
anche conteneva a carboxy-terminale fluorescenza
epitope tag. Dopo transfezione of cellule umane, the
precursore polipeptide era espresso, importate dentro e
processato entro mitocondri, e incorporato dentro
complesso V. Allotopic espressione of stabilmente
trasferiti constructs in citoplasmatica ibridi
(cibridi) omoplasmica con rispetto al 8993T-G
mutazione mostrava un significativamente migliorava
recupero dopo crescita in selettivo medium come pure
a significanza aumento nella sintesi dell'ATP . Questa fu
said essere la prima successful dimostrazione of
allotopic espressione di un codificate dal mtDNA
polipeptide nei cellule dei mammiferi e could forma the
basis di un genetica approccio al trattamento di un
numero of umano malattie mitocondriali.
Srivastava e Moraes (2001) mostrava che a
mitocondrialmente mirata PstI endonucleasi di restrizione degradato mtDNA portavano PstI siti, in
alcune casi portante ad una completa perdita di
genoma mitocondriale. Quando espresso in una
eteroplasmica roditore linea di cellule, contenenti 1 mtDNA
aplotipo con 2 siti per PstI e un'altra aplotipo
avendo nessuno, the mitocondriale PstI causata a
significanza shift in eteroplasmia, con un
accumulazione del mtDNA aplotipo mancanti PstI siti.
Questo esperimenti fornirono proof del principle
che endonucleasi di restrizione può essere feasible tools
per genetica terapia di un sottogruppo delle malattie mitocondriali. I pazienti portavano the T8993G mutazione
sono potenziale candidate, sino la mutazione creates
una nuova PstI site la quale non è presente in di tipo selvatico
mtDNA umano.
In 6 individui from 3 famiglie non imparentate italiane
il quale aveva the 8993T-G mutazione,
Carelli ed altri (2002) mostrava a chiuse
relazione fra extent of tessuto eteroplasmia,
espressione del difetto biochimico in piastrine, e
clinico coinvolgimento. Un difetto of la sintesi dell'ATP
era evidente persino a bassi livelli of mutante
eteroplasmia (10 to 34% del normale) in assenza di sintomi clinici. la sintesi dell'ATP era gravemente
diminuita (4 to 9% del valore del controllo) in pazienti
con alti livelli of mutazione (maggiore del 80%),
who mostrava the più grave fenotipo clinico of
NARP e Leigh sindromi. No biochimici soglia
effetti vennero trovate.
Carelli ed altri (2002) notarono che la combinata
effetti of diminuita la sintesi dell'ATP e aumentati delle
specie reattive dell'ossigeno produzione underlie
the patofisiologia of malattie mitocondriali.
Mattiazzi ed altri (2004) mostrava che la
T8993G mutazione inibisce fosforilazione ossidativa
e risulta in enhanced free radical produzione.
Antioxidants ristabilito respirazione e parzialmente
recuperava la sintesi dell'ATP in cellule portavano the
T8993G mutazione. Gli autori ipotizzarono che free
radicali possano giocare una importante ruolo nel
patogenesi of NARP/MILS e che antioxidants può essere
considerarono come a potenzialmente utile tool in its
trattamento.
.0002 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 8993T-C,
LEU156PRO]
ATASSIA E POLINEUROPATIA, AD INSORGENZA IN ETA' ADULTA, INCLUSA
In 4 fra fratelli e sorelle con what era stato pensarono essere un
autosomica recessiva giovanile tipo della sindrome di Leigh, confermarono by esaminazione postmortem (van
Erven ed altri, 1987),
de Vries ed altri (1993) trovato una transizione T-con-C al nucleotide 8993 nel gene per
ATPasi 6. La mutazione era previsti per causare a
sostituzione of prolina per la leucina. Un altro
mutazione a la stessa nucleotide anche causa sindrome di Leigh (516060.0001).
La 4 fra fratelli e sorelle erano gravemente colpiti e 1 di loro morì
all'età di 17 anni. La possibilità di un
mitocondriale basis venne suggerito dal fatto che tutti
bambini erano colpiti; più ancora, iniziante
all'età di 56, la madre lamentasse di debolezza in
lui sinistra leg, facile affaticabilità, e sensorie
disturbi in lui piedi. L'esaminazione neurologica
dimostrarono segni piramidali in entrambi gambe, e
ancillary investigazioni produceva risulta compatibile
con la diagnosi della sindrome di Leigh. Tutti pazienti,
includendo la madre, erano eteroplasmica per la mutazione. La più anziana del 4 fra fratelli e sorelle morì all'età di 17
dopo a progressive deterioramento neurologico per 8
to 10 anni. Gli altri 3 fra fratelli e sorelle erano vivente all'età 25,
23, e 20 anni. Perciò, il quadro clinico non
agree strettamente con che of Encefalopatia necrotizzante subacuta infantile of Leigh. Nella 3 vivente
fra fratelli e sorelle non c'era anormalità di piruvato metabolismo
scoperta in uno studio of serum e urine, ma tutti 3
aveva marcata innalzamento nel CSF piruvato e lattato
concentrazione. Ulteriori, piruvato ossidazione
rates erano normali nei fibroblasti e leucociti. Un difetto ristretto to cervello venne suggerito.
Chakrapani ed altri (1998) descrissero un'altra
famiglia con la 8993T-C mutazione causante sindrome di Leigh. A fratello e sorella vennero trovati essere
omoplasmica per the 8993T-C mutazione; the
asintomatici madre era eteroplasmica. Le caratteristiche nel ragazzo erano quelli della NARP (551500).
Beside ritardato sviluppo motorio, atassia, e raised
CSF lattato, developmental regressione seguita acute
malesseri nella prima fanciullezza, con lenta reacquisition
of skills e pronounced atassia dopo il quale.
Fujii ed altri (1998) riportarono di un paziente
con la sindrome di Leigh con la 8993T-C mutazione. Essi
rivederono 9 altre sindrome di Leigh pazienti con la
8993T-C mutazione e comparato them con 18
casi riportati con la sindrome di Leigh causata da the
8993T-G mutazione (516060.0001).
sindrome di Leigh con la 8993T-C mutazione era
caratterizzata da un significativamente più alta
frequenza dell'atassia (P meno del 0.01). None del
rivederono 8993T-C sindrome di Leigh pazienti aveva
retinite pigmentosa, la quale è una del
caratteristica ritrovamenti nella sindrome di Leigh causata da
the 8993T-G mutazione. La più leggera sintomi of 8993T-C
sindrome di Leigh può essere spiegato delle più leggera
complesso V disfunzione; comunque, the più alta
frequenza dell'atassia in associazione con 8993T-C
richiedepiù studio.
Vilarinho ed altri (2001) riportarono 4 new
8993T-C pazienti. Una era a 17- anni ragazza con
remitting-relapsing neurodegenerativa malattia sino dai 16 mesi la quale peggiorava durante fevers o
infectious malattia. Lei aveva elevati CSF lattato e
cervello MRI era compatibile con la sindrome di Leigh. Proton
spettroscopia a risonanza magnetica mostrava slight
innalzamento di lattato nei gangli basali. sua madre e nella zia materna mostrava a atassia progressiva cerebellare. Il secondo case era di un 16
anni ragazzo who provò episodi di perdita di
consciousness e awkward andatura durante malattia febbrile
nella fanciullezza con una lenta recupero. Il sangue e CSF
concentrazioni del lattato erano elevati. La MRI del cervello
mostrava gangli basali coinvolgimento. La terza case
era di un 21 anni ragazza who provò lui prima
episodio di letargia e ipotonia all'età di 5 mesi
durante a fever. Similar episodi reappeared in lui
prima 10 anni. All'età di 11 anni, esaminazione mostrava
carenza mentale, grave disartria, e vertical paralisi dello sguardo. Il sangue lattato era elevati. La MRI del cervello
mostrava hyperlucencies nel putamen e capo
caudate nucleo. Due più vecchia sorelle aveva neuropatia periferica con normale MRI e sangue lattato. La
fourth case era di un 16 anni cugini of case 3
il quale aveva a subacuta episodio di debolezza alle gambe, atassia
e disartria durante a fever all'età di 3 anni. Lei
migliorava ma aveva permanent motor disability.
Similar episodi recurred e sempre aveva a lenta
recupero. All'età di 9 lei aveva elevati sangue e CSF
lattato e cervello MRI era compatibile con la sindrome ereditata maternalmente di Leigh.
Rantamaki ed altri (2005) riportarono 4 fra fratelli e sorelle con una eteroplasmica 8993T-C mutazione. Uno dei fra fratelli e sorelle
aveva ad insorgenza precoce grave atassia e moderate danneggiamento mentale e morì all'età di 22 anni. La rimanente 3
fra fratelli e sorelle aveva ad insorgenza nell'età adulta of variabile anormalità nell'andatura, assonale polineuropatia motosensoria,
movimenti anormali degli occhi, e disartria. Le analisi genetiche del 3 sopravissuti fra fratelli e sorelle mostrava mtDNA mutante andante dalla 64 to 89%.
Rantamaki ed altri (2005) enfatizzarono gli unici
fenotipica presentazione in questa famiglia.
Debray ed altri (2007) riportarono lungo-term
follow-up on un paziente il quale met the stringent
criteria per sindrome di Leigh realizzarono by
Rahman ed altri (1996). All'età di 4 anni, il paziente presentarono con stress respiratorio,
inspiegata tachipnea, ed una 2-giorno storia of ptosi.
On giorno 5 of hospitalization, he si deteriorava con
apnea e grave hypercapnia e richiesti ventilazione assistita per 5 giorni. L'esame oftalmologico
rivelarono nistagmo e supranuclear oftalmoplegia.
scansione CT mostrava ipodensità bilaterale dei gangli basali. Il sangue lattato era 1.7 mmol/L (normale
meno del 2.2) e CSF lattato era 4.1 mmol/L (normale
meno del 1.8). Lui recovered senza sequelae e
functioned normalmente traverso fanciullezza e precoce
adolescenza. Follow-up all'età di 18 rivelarono una slight
declino cognitivo in nonverbal tasks. Il paziente's
leucociti DNA rivelarono una maggiore del 95% 8993T-C
mutante DNA; in contrasto, la mutazione non era rintracciabile in sua madre.
Debray ed altri (2007) rivederono 20 sindrome di Leigh pazienti con la 8993T-C mutazione. Solo
half (10/20) dei pazienti fulfilled the criteria
of
Rahman ed altri (1996) per tipica sindrome di Leigh. Eighty-cinque percento (17/20) sopravissuta a
median follow-up time of 16 anni e 41% (7/20) non hanno ritardo mentale.
Debray ed altri (2007) conclusero che a favorevole
outcome può essere osservarono in una significanza percentuale
della sindrome di Leigh pazienti con la 8993T-C mutazione del mtDNA.
.0003 ATROFIA OTTICA DI LEBER [MTATP6, 9101T-C,
ILE192THR]
In 1 of 24 finnica atrofia ottica ereditaria di Leber (535000)
famiglie,
Lamminen ed altri (1995) trovato un singolo
maschi colpitio con una tipiche acute stage con
peripapillaria microangiopatia; insorgenza era all'età di 21.
A T-con-C base sostituzione al nucleotide 9101 nel gene MTATP6 vennero trovate che producevano nel
replacement di un isoleucina da una treonina a
residuo 192. Usando sito di restrizione cambia
provocante dal base sostituzione, la mutazione
venne trovato in tutti materna membri del probando's
famiglia ma non nei altre individui provarono e non venne
trovato in ogni del altre finnica famiglie LHON o
in 100 non imparentati controllo individui of finnica
origine.
In 2 fratelli ebrei con mitocondrialmente
ereditata bilaterale necrosi striatale
(500003),
Thyagarajan ed altri (1995) identificarono una
9176T-C transizione nel gene MTATP6. Nella paziente più gravemente colpito, la mutazione era
omoplasmica nei muscoli, leucociti, e fibroblasti;
98% del mtDNA era mutante nei leucociti from suo fratello colpito. La madre e 2 altre fra fratelli e sorelle erano
asintomatici, con gradi variabili di eteroplasmia
per la mutazione.
In una famiglia italianea,
Dionisi-Vici ed altri (1998) trovarono che la
9176T-C mutazione gene era associato con ad insorgenza precoce
fulminante sindrome di Leigh (256000)
e con improvvisa inaspettata morte in un fratello e sorella,
rispettivamente. PCR-SSCP analisi e diretta
sequenziazione mostrava che la mutazione era
omoplasmica nel DNA mitocondriale del probando.
La 9176T-C mutazione cambiando l'altamente conservato
leucina to prolina nel gene MTATP6 e era
ereditata maternalmente, ma parenti materni erano
asintomatici.
Fra i 80 pazienti con clinico e cervello immagini
caratteristiche della sindrome di Leigh,
Makino ed altri (1998) trovarono che 11 aveva the
well-conosciute 8993T-G mutazione nel DNA mitocondriale (516060.0001).
Inoltre, 3 pazienti aveva the 9176T-C mutazione. Nella 3 pazienti riportata da
Makino ed altri (1998), 1 aveva the tipiche
caratteristiche cliniche della sindrome di Leigh dalla prima infanzia, e 2 aveva successivamente insorgenza della
neurologici deficit. Tutti aveva a lentamente progressive
decorso e anormalità dei gangli basali by
neuroimaging. Come entrambi nucleotide 8993 e nucleotide
9176 sono localizzato nel ATPasi 6 codificanti regione,
alterava ATPasi funzione può essere una dell'enzima
anormalità nella sindrome di Leigh e altre simili
conditions con bilaterale necrosi striatale
.
In una ragazzo con bilaterale necrosi striatale
(500003),
De Meirleir ed altri (1995) identificarono un
8851T-C transizione nel gene MTATP6. Il paziente
aveva meno del 3% normale mtDNA nei fibroblasti e his
non colpiti madre aveva 15% normale mtDNA. La mtDNA
del nonna non aveva trace della mutazione.
.0007 ATTACCHI EPILETTICI E ACIDOSI LATTICA [MTATP6, 2-BP
DEL, 9205TA ]
Seneca ed altri (1996) descrissero Una neonata ragazza
la quale presentava con attacchi epilettici ed episodici
lactic academia, sintomi consistente con
disfunzione mitocondriale. Essi trovato a 2-bp
delezione alla posizione 9204/5 o 9205/6 a the
giunzione fra the 2 geni MTATP6 e MTCO3 (516050)
che removed il codone terminale per RNA14, the
ATPasi 8- e 6-codificante bicistronic mRNA unità. La
delezione removed il codone terminale per MTATP6 e
set MTCO3 immediatamente in-frame, generating a
previsti ATPasi6/COX3 fusione proteina.
Temperley ed altri (2003) mostrava che accurate
processamento a questo site still avvenne, ma c'era
a marcata diminuzione omeostatico livello of RNA14.
La maggioranza of mutato RNA14 terminated con short
poly(A) extensions, e un secondo, parzialmente troncata
popolaziUna era anche presente. Initial maturazione of
mutato RNA14 era non colpiti, ma deanilazione
avvenne rapidamente. inibizione della sintesi delle proteine mitocondriali mostrava che la deanilaziUna era dipendente on traslazione; deanilazione anche
enhanced mRNA decay.
Temperley ed altri (2003) riportava to la delezione come mu-delta-9205.
.0008 SINDROME DI LEIGH [MTATP6, 9185T-C,
LEU220PRO ]
In un paziente con la sindrome di Leigh (256000),
Castagna ed altri (2007) identificarono una
eteroplasmica 9185T-C transizione nel gene MTATP6, provocante una leu220-to-pro (L220P)
sostituzione nel quinta elica transmenbranale a the
interna superficie del membrana esterna mitocondriali.
Dopo a normale sviluppo, il ragazzo presentarono all'età di 8.5 anni con una 3-mese storia of frequente
cadute, atassia, slowed speech, scarse concentrazione,
bilaterale pes cavus, e assenti ankle riflessi. Tre
mesi successivamente, he sviluppato saccadic
paresi e nistagmo e rapidamente si deteriorava dentro a
comatose state, seguita by morte. La MRI del cervello
mostrava simmetriche hyperintense segnali nei gangli basali con preminenti cerebellare coinvolgimento,
coerente con la sindrome di Leigh. Il probando aveva a
similmente colpiti fratello, e entrambi ragazzi aveva maggiore del 90% mutante DNA livelli. La madre ed una
materna uncle aveva isolata neuropatia periferica e
atassia con 86% e 85% eteroplasmia per la mutazione,
rispettivamente. Family storia rivelarono 4 aggiuntive
parenti materni con la mutazione: 2 aveva sindrome di Leigh, e 2 aveva isolata atassia. Percentage di eteroplasmia correlato con la gravità del
fenotipo. Studi del probando's mitocondri
mostrava a 30% decremento in ATPasi attività,
sebbene the generale process of la sintesi dell'ATP non venne
colpiti.
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una mutazione T8993G nel gene del DNA mitocondriale codificante la subunità ATPasi 6 a.
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Marcato vantaggio riproduttivo dei portatori di una mutazione puntiforme
del mtDNA umano che
causa l'encefalomiopatia MELAS. Proc.
Nat. Acad. Sci. 89: 11164-11168, 1992.
PubMed ID :
1454794
COLLABORATORI
Kelly A. Przylepa - aggiornamento : 5 novembre 2007
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 17 maggio 2007
George E. Tiller - aggiornamento : 9 ottobre 2006
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 29 novembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 20 ottobre 2005
George E. Tiller - aggiornamento : 9 settembre 2005
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 1 settembre 2004
Victor A. McKusick - aggiornamento : 5 febbraio 2004
Ada Hamosh - aggiornamento : 1 ottobre 2003
Victor A. McKusick - aggiornamento : 29 gennaio 2003
Cassandra L. Kniffin - aggiornamento : 6 gennaio 2003
George E. Tiller - aggiornamento : 21 agosto 2002
Jane Kelly - aggiornamento : 4 aprile 2002
Victor A. McKusick - aggiornamento : 28 febbraio 2002
George E. Tiller - aggiornamento : 19 ottobre 2001
Paul J. Converse - aggiornamento : 10 maggio 2001
Jane Kelly - aggiornamento : 23 maggio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 2 marzo 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 11 gennaio 2000
Victor A. McKusick - aggiornamento : 21 dicembre 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 12 aprile 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 25 gennaio 1999
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 ottobre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 15 settembre 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 8 maggio 1998
Victor A. McKusick - aggiornamento : 13 marzo 1998
DATA DI CREAZIONE
Victor A. McKusick : 2 marzo 1993
REVISIONI
carol : 5 novembre 2007
wwang : 8 giugno 2007
ckniffin : 17 maggio 2007
carol : 30 gennaio 2007
alopez : 9 ottobre 2006
wwang : 12 dicembre 2005
ckniffin : 29 novembre 2005
wwang : 25 ottobre 2005
ckniffin : 20 ottobre 2005
alopez : 19 ottobre 2005
terry : 9 settembre 2005
terry : 6 aprile 2005
terry : 3 marzo 2005
carol : 7 settembre 2004
carol : 7 settembre 2004
ckniffin : 1 settembre 2004
terry : 5 febbraio 2004
cwells : 1 ottobre 2003
tkritzer : 31 gennaio 2003
terry : 29 gennaio 2003
carol : 9 gennaio 2003
tkritzer : 6 gennaio 2003
ckniffin : 6 gennaio 2003
cwells : 3 gennaio 2003
terry : 27 dicembre 2002
cwells : 21 agosto 2002
alopez : 12 aprile 2002
mgross : 4 aprile 2002
alopez : 1 marzo 2002
terry : 28 febbraio 2002
cwells : 30 ottobre 2001
cwells : 19 ottobre 2001
mgross : 10 maggio 2001
mcapotos : 28 novembre 2000
mcapotos : 20 novembre 2000
alopez : 23 maggio 2000
carol : 17 maggio 2000
mcapotos : 12 aprile 2000
mcapotos : 11 aprile 2000
mcapotos : 5 aprile 2000
terry : 2 marzo 2000
mgross : 4 febbraio 2000
terry : 11 gennaio 2000
carol : 3 gennaio 2000
terry : 21 dicembre 1999
terry : 12 aprile 1999
carol : 8 marzo 1999
mgross : 8 febbraio 1999
terry : 25 gennaio 1999
carol : 20 ottobre 1998
dkim : 16 ottobre 1998
carol : 14 ottobre 1998
terry : 8 ottobre 1998
dkim : 21 settembre 1998
carol : 18 settembre 1998
terry : 15 settembre 1998
dholmes : 2 luglio 1998
alopez : 14 maggio 1998
terry : 8 maggio 1998
alopez : 13 marzo 1998
terry : 10 marzo 1998
alopez : 17 luglio 1997
carol : 23 giugno 1997
mark : 10 marzo 1996
terry : 5 marzo 1996
mark : 1 marzo 1996
terry : 21 febbraio 1996
mimman : 8 febbraio 1996
mark : 4 maggio 1995
pfoster : 15 novembre 1994
carol : 19 aprile 1994
carol : 1 novembre 1993
carol : 16 giugno 1993
carol : 15 giugno 1993
